炎症：食物、微生物和疾病的故事

20世纪50年代，凯斯在地中海度过了几个月，从中浮现了一种稳定的节拍。激发他想象、改变他个人与科研生涯的食物，促使他在回到美国后采取行动，并在晚年驱使他回到那不勒斯。但传统的地中海饮食——充满有益营养和完整食物——在美国难以复制。营养科学的研究历来具有挑战性，且难以解读，这将成为一个充满争议的主题。关于怎么吃才健康，其总体信息往往含糊不清。 Keys and Keys, Eat Well and Stay Well.Keys and Keys, Eat Well and Stay Well.Keys and Keys, Eat Well and Stay Well.

当时，那不勒斯的道路状况糟糕，总有频繁爆胎和其他车况问题，但它们没有打消凯斯的热情。在好脂肪之外，他还发现了许多令人惊奇的东西，包括充足的豆类、大量新鲜农产品，和各种全谷物，包括比起美国面包“颜色更深、更硬的面包”^㉆，在乡村地区尤为常见，外形是“接近五磅重的大圆面包”。这些面包“在夜间烘烤，早上到商店的时候还是热的”^㉆。他的咖啡总是又浓又新鲜，用“深度烘烤的现磨咖啡豆”制成^㉆。酒吧和餐厅里充满浓缩咖啡机，咖啡和茶一般都不加奶油。本地人不仅都很爱咖啡，对矿泉水也情有独钟，这种饮料曾在人类历史的很多时候都是唯一的水源，是一种必要的对抗炎症的饮料，让器官和细胞状态良好，冲走体内的毒素。凯斯漫步在那不勒斯乡间，品尝本地厨房的佳肴。他看着厨师们自己磨肉豆蔻，坚持用肉桂皮和整颗的丁香，而不是干粉香料。在好点的厨房里，胡椒也是现磨的。厨师们在路边采集芳香野菜，或去找杂货商提供新鲜的甜罗勒、薄荷、香芹、龙蒿、迷迭香嫩枝、欧芹枝和西芹——都是为了香气而非外表或质地培养的品种——以及许多词典里找不到名字的野生植物。这些草药在意大利语中统称为“芳香”（odori），带来了地中海饮食中大部分的典型香气。 Sang Chul Jeong, Sundar Rao Koyyalamudi, and Gerald Pang, “Dietary Intake of Agaricus bisporus White Button Mushroom Accelerates Salivary Immunoglobulin A Secretion in Healthy Volunteers,” Nutrition 28, no. 5 (May 2012).F. Meng, “Baker's Yeast Beta-Glucan Decreases Episodes of Common Childhood Illness in 1 to 4 Year Old Children during Cold Season in China,” Journal of Nutrition and Food Science 6, no. 4 (2016).

那不勒斯人将番茄去皮装瓶做成酱汁，或切片生吃，加上一点醋或柠檬汁。凯斯提到，在地中海地区任何地方烹饪不用番茄都是难以想象的。当地人还大量使用大蒜和洋葱，并在春秋两季充分浸出野生菌的美味——包括味道鲜美的牛肝菌。蘑菇、大蒜和洋葱是益生元食物，有利于肠道菌群。它们不仅能激发免疫，预防感染，也能阻止慢性炎症。人体临床试验表明，廉价、不起眼的白蘑菇能刺激唾液中的Ig A水平^㉆，这种抗体能阻挡肠道、肺部和身体其他黏膜屏障里的毒素和感染性细菌，漂浮在唾液、汗水和泪水中。就算是单细胞真菌——就像每天一点儿奶酪味的营养酵母——也可能降低上呼吸道感染的概率^㉆。见, Barbara Prietl et al., “Vitamin D and Immune Function,” Nutrients 5, no. 7 (July 5, 2013); Wei Liu et al., “The Anti-Inflammatory Effects of Vitamin D in Tumorigenesis,” International Journal of Molecular Sciences 19, no. 9 (Sept. 13, 2018);Neng Chen et al., “Effect of Vitamin D Supplementation on the Level of Circulating High-Sensitivity C-Reactive Protein: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials,” Nutrients 6, no. 6 (June 10, 2014); Wang et al., “Functions of Macrophages in the Maintenance of Intestinal Homeostasis.”

蘑菇是维生素D的天然来源，传统上我们知道维生素D帮助身体吸收钙质、打造更强健骨头。维生素D对免疫系统健康也必不可少^㉆。它在免疫、增强身体防御感染的能力方面发挥重要作用。维生素D缺乏与许多慢性炎症性疾病有关，包括肥胖、心脏病、糖尿病、肠道性炎症、多发性硬化症、类风湿性关节炎、红斑狼疮和结肠、乳房及前列腺癌症等。维生素D受体表达许多与免疫和炎症有关的基因，这些受体在全身各处组织中都有发现——包括脑、心脏和肌肉——而且免疫细胞里也有。维生素D调控巨噬细胞，防止它们产生太多炎症细胞因子，并诱导调节性T细胞。 Ancel Keys, “Mediterranean Diet and Public Health: Personal Reflections,”American Journal of Clinical Nutrition 61, no. 6 Suppl. (June 1995).

这里满树的柠檬、橙子、柑橘，农夫们满车推往市场的花椰菜、莴苣和菜蓟使凯斯着迷。夏天和秋天，成堆的新鲜西红柿、红辣椒和茄子挂在阳台、现身餐桌。凯斯注意到所有这些新异的季节性蔬菜，在美国几乎无人认识，比如菜薹、甘茴香、蚕豆，以及几十种路边采摘的绿色野菜。“地中海国家没有一顿主食能少得了大量绿色菜（dure），”他写道，“^㉆Mangiafoglia一词在意大利语中的意思是‘吃绿叶’，这是好的地中海饮食的核心部分。”在所有食物中，有些深绿色野菜含有最高量的抗氧化潜力。它们是调节免疫系统的多种维生素和矿物质的丰富来源，包括维生素A、E、K、C，以及叶酸、镁和铁。凯斯已经沉浸在一种饮食模式里，这种模式不仅因其来自完整植物的大量纤维、维生素和矿物质而引人注目，还因为其富含植物生存所需的一系列物质。植物化学物质是植物产生的化合物，用来帮助自己对抗捕食者、病原，甚至是过于灼热的阳光。它们是植物的第一层防御，没有复杂免疫系统的生物体用宝贵能量精细雕琢而来。许多植物化学物质有利于人体健康，并以独特的方式影响细菌、炎症和疾病。 Albena T. Dinkova-Kostova and Rumen V. Kostov, “Glucosinolates and Isothiocyanates in Health and Disease,” Trends in Molecular Medicine 18, no. 6 (June 1, 2012).

十字花科蔬菜（包括西兰花、甘蓝、花椰菜、卷心菜、抱子甘蓝、羽衣甘蓝、芝麻菜和白菜）是一类称为异硫氰酸酯的独特植物化学成分的主要饮食来源^㉆。异硫氰酸酯被演化出来保护植物，也能保护吃下它们的人类。这些分子能去除毒素，防止DNA受损，杀死癌细胞和感染病菌。见, Nagisa Mori et al., “Cruciferous Vegetable Intake and Mortality in Middle-Aged Adults: A Prospective Cohort Study,” Clinical Nutrition 38, no. 2 (April 1, 2019); Dagfinn Aune, “Plant Foods, Antioxidant Biomarkers, and the Risk of Cardiovascular Disease, Cancer, and Mortality: A Review of the Evidence,” Advances in Nutrition 10, Suppl. 4 (2019); Patrizia Riso et al., “Effect of 10-Day Broccoli Consumption on Inflammatory Status of Young Healthy Smokers,” International Journal of Food Sciences and Nutrition 65, no. 1 (Feb. 2014); Yu Jiang et al., “Cruciferous Vegetable Intake Is Inversely Correlated with Circulating Levels of Proinflammatory Markers in Women,” Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics 114, no. 5 (May 2014).Sicong Tian et al., “Microbiota: A Mediator to Transform Glucosinolate Precursors in Cruciferous Vegetables to the Active Isothiocyanates,” Journal of the Science of Food and Agriculture 98, no. 4 (March 2018).Tilg and Moschen, “Food, Immunity, and the Microbiome”; Veldhoen and Brucklacher-Waldert, “Dietary Influences on Intestinal Immunity.”

研究表明，十字花科植物还能为慢性炎症性疾病患者带来有力保护^㉆。细菌在这里发挥重要作用。在肠道中，细菌吃掉十字花科植物，分泌出激活异硫氰酸酯的酶^㉆。它们发酵纤维、植物化学物质以及其他营养，制造出短链脂肪酸和许多独特的代谢物，有助于塑造更有耐性的巨噬细胞。有些代谢物会与被称为芳香烃受体的特定分子互动^㉆，后者存在于免疫细胞中，识别食物、细菌和其他环境刺激的模式。芳香烃受体是一种主要的抗炎中心，它能整合来自食物和细菌的信号，启动影响基因从而控制炎症和免疫的链式反应。它帮助塑造一种抗炎的微生物组，激发免疫，预防肠道炎症和渗漏（在炎症性肠道患者体内会减少芳香烃受体表达）。它可以被细菌及其代谢物间接地激活，也可能直接通过十字花科蔬菜的特定成分（和植物多酚和其他植物化学物质，在较轻的程度上）启动。 Marialaura Bonaccio et al., “Mediterranean Diet, Dietary Polyphenols and Low Grade Inflammation: Results from the Moli-Sani Study,” British Journal of Clinical Pharmacology 83, no. 1 (Jan. 2017); Alexa Serino and Gloria Salazar, “Protective Role of Polyphenols against Vascular Inflammation, Aging and Cardiovascular Disease,” Nutrients 11, no. 1 (2019); Ricker and Haas, “Anti-Inflammatory Diet in Clinical Practice”; Sashwati Roy and Siba P. Raychaudhuri, eds., Chronic Inflammation: Molecular Pathophysiology, Nutritional and Therapeutic Interventions (Boca Raton, FL: CRC Press, 2012).

多酚可能是迄今研究最透的植物化学物质。它们通过多种途径影响免疫^㉆。多酚在植物和植物性食品中无处不在，造就了新鲜农产品的缤纷色泽，也是生可可、咖啡和红酒苦味的原因，还让秋季的花朵和树叶产生美妙外观吸引蜜蜂。苹果和洋葱里的槲皮素、柑橘类水果里的橙皮素、葡萄里的白藜芦醇（在葡萄皮的浓度比红酒高）、绿茶里的儿茶素，还有红色、黑色、蓝色和紫色食品里的花青素，都在各种多酚之列。它们存在于全谷物、豆类、坚果、种子和大豆类食品中。与维生素和矿物质的缺乏不同，多酚缺乏症尚未得到明确。但它们是生物活性分子，对免疫系统有很大影响。研究表明，富含多酚的植物性食物趋向于降低血液中的炎症标志物，包括CRP，并有助于预防多种慢性炎症性疾病。深色绿叶菜、彩色浆果和茶富含多酚，香料和草药等有时含有的多酚浓度极高。多酚类物质能有效抑制植物在烈日下形成的自由基，在人体中也有类似作用，是一种强大的抗氧化剂，甚至能增强人体产生抗氧化剂的内在能力。在对抗自由基以外，多酚还能通过调节NF-κB等蛋白来抑制免疫反应过度活跃，影响炎症基因、酶，以及TNF-α、IL-1β和IL-6等细胞因子。它们还能激活抗炎基因转录因子。 Rizzetto et al., “Connecting the Immune System”; Bailey and Holscher,“Microbiome-Mediated Effects of the Mediterranean Diet.”

超过90%的多酚会到达结肠，在那里和纤维一样发挥益生元作用。它们被微生物发酵产生有益的代谢物^㉆，改变基因表达，调控免疫系统。它们刺激抗炎细菌生长，如梭菌、乳酸杆菌、双歧杆菌等，同时能够改善餐后内毒素血症。多酚是有力的抗菌介质，在人体中和在植物中一样能阻止感染性细菌靠近。 Pett et al., Ancel Keys and the Seven Countries Study.

凯斯在1959年和妻子合著的烹饪书《吃得好，过得好》（Eat Welland Stay Well）里推广了“地中海饮食”。他们向美国人介绍了意式土豆团子、意大利冷汤、西班牙海鲜饭，其中的食谱和生活方式大多基于在希腊、意大利和法国与西班牙地中海地区的旅行经历。七国研究对地中海饮食提供了最早的科学支持，是美国最初的抗炎饮食。在芬兰的卡累利阿，公共政策有所转变，也反映出凯斯书中的建议。随着时间流逝，那里的心脏病发病率降低了80%，预期寿命增加超过10年^㉆。 Todd Tucker, The Great Starvation Experiment (Minneapolis: University of Minnesota Press, 2007).

但在美国，即使到了凯斯的晚年，传统地中海饮食仍未取得流行。随着时间推移，凯斯和妻子玛格丽特经常前往那不勒斯南部一个小渔村皮奥皮，最终他们为逃离明尼苏达的严冬而在那里度过一年里的大多数寒暑。他们住在一个有阳光露台的海边乡间宅邸，拥有一个柑橘园，里面种着橘子、杏、梨、李子、金橘，还有一种叫chinotto的柑橘类水果，能做成美味的橘子酱。在晚年，由于越来越不便旅行，凯斯放弃了宅邸，搬进了明尼阿波利斯一处辅助生活设施。“我的房间里充斥着我无法阅读的书籍，”^㉆由于视力衰退，他在生命的最后几个月写道：“字成了书页上泼洒的斑点。”2004年，在101岁生日前夕，凯斯与世长辞。凯斯去世后的几年里，大众媒体和在线博客上开始兴起对他工作的歪曲解释，侵蚀了他的本意。“地中海饮食”的观念在美国从未得到正确实践，它在很大程度上偏离了以完整植物性饮食为中心的传统——即使在地中海地区也一样——使之萎缩成了一些配菜。与此同时，一般公众持续发问的仍是一个简单的老问题：营养科学能否可靠地指导人们，吃什么才能预防疾病或带来疗愈？在另一个时代——“二战”前后——凯斯和尤德金研究了国际死亡率数据。凯斯注意到，在欧洲战时肉、蛋和奶短缺时，心脏病的死亡率急剧下降。但尤德金强调，当时糖也短缺。其他研究人员指出汽油短缺导致人们吸入更少的废气，通过步行和骑行得到更多锻炼。这些和心脏病有关的诸多因素中是否有任何因素导致了这种疾病？基于人群的模糊科学数据，是否能转化成对个人的公共健康指南？有些数据还将拥有电视和更高的心脏病风险联系在一起，但认为电视能直接导致动脉堵塞毫无道理，只能说那时候拥有电视的有钱人更能够获得动物性食品、糖、烟草和汽车。 Mozaffarian, Rosenberg, and Uauy, “History of Modern Nutrition Science.”

流行病学是医学的一个分支，研究疾病在人类中的分布情况，试图理解与疾病有关的接触，回答那些能够改善公众健康的问题。在20世纪的上半叶^㉆，营养科学主要包含研究营养不良，以及发现维生素和矿物质。但随着经济发展和高收入国家里低成本食品生产的增加，它迅速拓展领域，开始应对饮食相关的慢性病负担。七国研究帮助标准化了营养研究，但也预示着这一领域里智识不再能不染尘埃，科学家们就复杂数学揭示的饮食与疾病间关系的真实性展开了激烈辩论。 Vern Farewell and Tony Johnson, “Woods and Russell, Hill, and the Emergence of Medical Statistics,” Statistics in Medicine 29, no. 14 (June 30, 2010).

人们指出，像七国研究这样的观察性研究不能证明饮食导致疾病。一种被称为随机化控制试验的研究方法则可以做到。20世纪40年代，新抗生素首次问世，医生想要用它治疗病人，英国统计学家布拉德福德·希尔（Bradford Hill）设计了随机对照试验来测试其效果^㉆。希尔提出，将患者随机分为治疗组或对照组，以避免医生的任何固有偏见影响研究结果。受试者将获得抗生素或非活性的安慰剂药品，但不知道自己得到的究竟是什么。随机控制试验成为流行病学研究设计的金标准，这种方法让科学家能不受任何偏见影响去评估新疗法。它们已居医学教育的神座。随机控制试验特别适用于药物疗法研究，随着制药业与医疗机构联手，人们对其兴趣与日俱增。和观察性研究只能提供相关性不同，随机控制试验是能够提供因果关系的实验研究。 Centers for Disease Control and Prevention, “Tobacco Use—United States, 1900-1999,” Morbidity Mortality Weekly Report 48, no. 43 (Nov. 5, 1999).National Tobacco Reform Leadership Team, “Letter to FDA Commissioner Scott Gottlieb,M.D.—Recent FDAActionsto Reduce Adolescent Tobacco Use,”(Dec.7, 2018), https://www.tobaccoreform.org/letter-to-fda-commissioner-scott-gottliebm-d-actions-to-reduce-adolescent-tobacco-use/.Martha N. Gardner and Allan M. Brandt, “‘The Doctors’ Choice Is America's Choice': The Physician in US Cigarette Advertisements, 1930-1953,” American Journal of Public Health 96, no. 2 (2006).

但与某个主题的整体证据一同评估时，观察性研究能提供不可或缺的信息，吸烟与肺癌的关系就是一例。20世纪50年代，美国成年人平均每天吸半包烟^㉆。烟草公司宣称吸烟能帮助保持苗条，有助消化，预防疾病。他们玩弄概念^㉆，给年轻人生产水果味香烟。许多医生都抽烟^㉆，医学会议上也会提供免费香烟。正如科学家激辩食物导致疾病的可能，类似的争论在肺癌中也同样喧嚣。年轻的医学实习生直觉地将吸烟与烟雾污染的呼吸道联系起来，但吸烟导致肺癌的观点似乎很荒谬。流行病学家认为，这种原因与后果的关联只在传染病中才有意义，其中有已知的病菌入侵了身体，穿过免疫防御，导致疾病。慢性、非传染性的疾病（如心脏病、糖尿病、癌症等）都太复杂，难以分离出单一甚至多种原因。 Richard Doll, “The First Report on Smoking and Lung Cancer,” in Ashes to Ashes: The History of Smoking and Health, ed. Stephen Lock, Lois A. Reynolds, and E. M. Tansey (Amsterdam: Editions Rodopi B. V., 1998).Richard Doll and A. Bradford Hill, “Lung Cancer and Other Causes of Death in Relation to Smoking; A Second Report on the Mortality of British Doctors,” British Medical Journal 2, no. 5001 (Nov. 10, 1956); Richard Doll and A. Bradford Hill,“The Mortality of Doctors in Relation to Their Smoking Habits: A Preliminary Report,” British Medical Journal 1, no. 4877 (1954).

希尔是开始系统化研究肺癌风险的许多研究者之一^㉆。他和医生同事理查德·多尔（Richard Doll）一起调查了超过40000名医生的吸烟习惯，并追踪其健康状况^㉆。多年研究的结果发表于1956年，结果显示吸烟和肺癌之间存在显著的统计学关联。多尔吓得扔掉了香烟。随着更多关于吸烟危害的观察性研究发表，烟草公司反复强调相关性不等于因果关系。公共卫生组织建议节制，而非禁止烟草摄入。科赫的四项标准发展于19世纪，用于评估是否细菌导致疾病：1.细菌必须在患病而非健康动物中发现；2.细菌应从患病动物身上分离出来；3. 当引入健康寄主身上时，细菌应能够转移疾病；4. 从患病个体身上需分离出细菌并与原始细菌吻合。A. Bradford Hill, “The Environment and Disease: Association or Causation?,”Proceedings of the Royal Society of Medicine 58, no. 5 (1965).

希尔知道，对吸烟和肺癌做随机化控制试验很难——而且在伦理上不负责任。他对围绕着“原因”一词的含义感到不安，它让人似乎感到观察数据没什么意义。在疾病中因果性的概念起源于19世纪的微生物学家罗伯特·科赫，他描述了传染性细菌被视为病因必须满足的四个标准^㊟。希尔认为，将这些标准再应用于非传染性疾病接触和疾病是过时的。他认为，流行病学需要改进“原因”这个词^㉆。他提出了一套原则，让科学家可以用来推断一种接触和一种疾病之间的因果关系。研究必须证明一种强而一致的相关性。在吸烟和肺癌的问题上，针对不同人群的各种研究都得到了同样有力的关联。接触必须出现在结果之前，越大的暴露造成越坏的后果。吸烟早于肺癌，而且一个人吸烟越多，肺癌风险越高。相关性应当是特定的，但在可比较的情形下作用相似；吸烟导致肺部癌症，这主要与烟雾进入身体的位置相关，但吸烟也和口腔和食管癌症有关。希尔认为，了解潜在的机制关联——吸烟如何导致肺癌——将会有所帮助，即使它受限于当前的知识范围。在基础科学实验室里进行的实验（包括动物实验，如用香烟焦油涂抹小鼠），与流行病学家和统计学家做的大量抽象数据调查是两回事。但希尔认为，它们能够帮助阐明流行病学证据，在生物学水平上表明因果如何关联。他建立了生物学合理性（biological plausibility）的概念，解释在实验室和流行病学发现间的一致性，增加了因果的可能。一个假设越满足希尔的标准，流行病学中出现的模糊原因就能越明确，完整的真实不在于一项或几项研究的强度和机制，而是在于众多直觉共同建起的灵活框架，能推动公共卫生举措行动。但正如1964年的卫生总监报告所提到的，在医学界对吸烟和肺癌达成共识之前，需要数千项研究以及已经发生的不计其数的死亡。 Ambika Satija et al., “Understanding Nutritional Epidemiology and Its Role in Policy,” Advances in Nutrition 6, no. 1 (2015).

随机控制试验在营养科学的许多问题上并不理想^㉆。想象一下，模仿在药物试验中随机给患者分配药物的方式给患者分配某种食物模式，这是不可行的——不可能用安慰剂对照来隐藏治疗的内容，通用的标签（如素食、无麸质、低脂肪或低碳水化合物）可能代表了不同的饮食方式，却忽略了完整食物及其烹饪方式在饮食中的比例，而这些都是炎症和疾病的重要考量。大多数随机控制试验为时数月至数年，但饮食的影响会跨越漫长时间。青年时的饮食习惯就可能影响中年癌症风险。长达数十年的随机控制试验耗资巨大，也许很快会在伦理上变得不可操作。许多药物设计用来靶向单一系统或者疾病通路，这样会在相对较短的时间里产生明显结果，但营养与之不同，它的行为更隐蔽，在较长的时间里，在全身与各种机制彼此间发生不计其数的相互作用。单一食物的好处不仅与其初始特征有关，也和它在饮食里替代了什么有关。因此，和精加工的甜甜圈比，一个鸡蛋可能是健康的，但和一碗全谷物燕麦相比则不然。饱和脂肪好过反式脂肪，但不能和不饱和植物脂肪比。营养科学的方法难以尽善尽美，这要求研究人员提出诚实有用的问题。凯斯七国研究的主要价值可能不在于特定营养与心脏病之间的联系，而是在于某些影响更为深远的东西：他认为饮食确实会影响慢性病风险，而那个时代，大多数慢性病被认为是衰老不可避免的结果。迄今进行的大量营养研究涵盖了各种各样的方法。体外实验和动物实验探索活性机制，尽管不能确定人们身上随着时间推移发生了什么，但能支持生物学合理性。随机控制试验和观察研究（如中国研究和护士健康研究）并行，后者在设计上易受限制，但可以在数十年间、终身甚至几代人中观察整个人群。没有控制组的人类干预研究不时也会提供令人惊异的真实世界结果，不仅因个别研究本身的优点，也因为它们在总体知识中的位置。来自临床经验的传闻证据，以及对历史和人类演化的观点，也增添了宝贵的信息。 Mouhssen Lahlou, “The Success of Natural Products in Drug Discovery,” Pharmacology & Pharmacy 4 (2013).

营养流行病学内涵丰富，引导我们远离那些可能有害或最多能说是无害的食物，转向那些积极疗愈、平衡炎症的东西。治疗是医学的一个基本分支，起初是在经验上发展起来的：人们偶尔观察到了有用的治疗方法，许多来自植物^㉆。植物医学比人类的历史还久远，它有赖于漫长演化设计出的异常复杂的分子。但我们现在很难想象用秘鲁的金鸡纳树来治疗疟疾，而不是用奎宁，或者用鸦片罂粟植物替代今日的吗啡。我们自古就趋向于取其精华，合成化学也很好用，它带来了拯救生命疗法的长足发展，包括疫苗、抗生素、麻醉剂、化疗，以及抗炎和免疫调节药物等。通过将完整食物中的有用营养分离出来做成营养补充剂，这是根深蒂固的本能——但却多有失败。有些分离出来的营养确实显示出治疗前景，包括抗炎作用，但一般都是例外而非规律。另一方面，吃完全的食物这种看似普通的做法，能够以药物做不到的方式经常影响炎症。现成的食物没有添加进去的害处，在千变万化的隐匿炎症面前可以是有力的解毒剂，其中营养成分可以通过多种途径协同作用，随着时间推移缓和炎症问题。世界各地的特定传统饮食有助于说明食物强大的疗愈可能，范围不仅限于地中海饮食。一位聪明的外科医生曾受到传统冲绳饮食的激励，放下手术刀，拿起了餐叉。1968年，在越南作为军医短期工作一年后，考德威尔·埃瑟斯廷（Caldwell Esselstyn）加入了克利夫兰医学中心的普外科。1985年，在进行了无数次手术之后，他对美国无情的慢性杀手（心脏病和癌症等）越来越感到沮丧。他切除乳腺癌患者的肿瘤，想着为什么日本乡村这样的地方此类疾病的发病率那么低。但当日本女性搬到美国来住，他们的女儿和孙女和美国白人有相同的发病率——这和凯斯对日本移民的心脏病观察非常相似。多年以来，埃瑟斯廷一直在科学数据库里搜集饮食和健康数据，他开始用食物治疗心脏病患者，对那些习惯用手术刀治疗的人是个意外发展。20世纪后期，当心脏病中隐匿炎症的概念初具雏形，埃瑟斯廷和其他先锋人士提出的生活方式的实际改变，则有助于应对炎症这一根源问题。埃瑟斯廷着迷于保护和留存动脉壁上精细的单层内皮细胞，动脉为心脏和大脑供血。内皮细胞受到LDL胆固醇或其他心脏病风险因子伤害，会蜕变成炎症的发动机，招募免疫细胞，产生炎症介质。它们制造的物质会收缩血管，无法分泌足够的一氧化氮。 Caldwell Esselstyn, interview with author, Feb. 2020.

埃瑟斯廷让患者避免加工食品、肉类、乳制品、蛋、精制碳水化合物、油，以及过量的糖和盐。他提出，人类实验表明这些食物（特别是动物性来源的）会伤害内皮细胞，使之产生炎症，这个效果会持续数小时，直到下一餐。他建议患者专注于那些最能够对抗动脉中“炎症坩埚”^㉆的食物，那些能够恢复内皮细胞生产一氧化氮能力的东西，在餐盘中盛满各种完整的植物性食品，包括蔬菜、水果、豆类、全谷物，以及每天几匙亚麻籽。这是日本乡间冲绳饮食的变体，它们支持着世界上最健康长寿的人们中的许多代人。冲绳人主要以绿叶菜、根茎类蔬菜、豆类、大豆食品和全谷物为食。他们有96%的热量来自植物，少有动物性食品、添加糖或者油。 Veldhoen and Brucklacher-Waldert, “Dietary Influences on Intestinal Immunity.”Kerrie L Kaspar et al., “Pigmented Potato Consumption Alters Oxidative Stress and Inflammatory Damage in Men,” Journal of Nutrition 141, no. 1 (Jan. 2011); Joe A. Vinson et al., “High-Antioxidant Potatoes: Acute in Vivo Antioxidant Source and Hypotensive Agent in Humans after Supplementation to Hypertensive Subjects,” Journal of Agricultural and Food Chemistry 60, no. 27 (July 11, 2012).

紫薯和红薯是冲绳传统饮食。袭击这些岛屿的台风可能会破坏掉许多作物，但这些地下块茎却能安然无恙。红薯最初被视为穷人的食品，用来喂饱农夫、渔民等，而它富含能够控制炎症、增强免疫的营养，包括纤维、多酚、维生素C、E、B6和叶酸。它们是β胡萝卜素的最佳来源之一，β胡萝卜素是维生素A的前体，它和维生素D一样事关免疫系统健康^㉆。红薯皮可能比红薯肉更重要，颜色深预示着更好的营养。在人类中已经表明，每天吃紫薯有助于降低炎症标志物如CRP和IL-6^㉆。不过现代冲绳的动物性食品变得容易获得了，居民也开始采取西方习惯，传统冲绳饮食和它的健康益处都在消逝。 Caldwell B. Esselstyn Jr. et al., “A Way to Reverse CAD?,” Journal of Family Practice 63, no. 7 (July 2014).

2014年埃瑟斯廷发表了近200名患者的饮食干预数据^㉆。在基线上，除了三名患有通往大脑或腿部动脉阻塞的患者，所有人都患有冠状动脉疾病。大约一半患者已经遭受了一次心脏病或中风。少数人甚至已经经历了一次或二次动脉搭桥植入物或球囊血管成形术失败。在冠状动脉搭桥术中，外科医生会重新连接动脉，或从患者腿部获取静脉，绕过通往心脏的动脉阻塞区域。用于打通血管的微创技术还有球囊血管成形术，以及如今更常见的支架技术。但通过零零碎碎地治疗堵塞来应对一种广泛的疾病，无法长久地解决问题。应对心脏病的根源，包括那些升高的血胆固醇和炎症，才是根本所在。在进行全植物饮食后，埃瑟斯廷追踪了这些患者四年的时间。令人鼓舞的是，有89%的患者坚持了新的饮食习惯。他们的血液胆固醇快速下降，胸痛也消失了。这组患者中仅一人发生了与疾病进展有关的心脏事件——中风，复发率为相当低的0.6%。同时，在没有遵守饮食习惯的患者中，62%经历过至少一次心脏事件，包括心脏病、中风和心脏性猝死。埃瑟斯廷发现饮食不仅抑制了许多人的炎症，还在一些人里逆转了炎症。影像检测表明，过去狭窄的冠状动脉的斑块负担减轻了，部分获得了年轻时的状态。 C. J. Blacklock et al., “Salicylic Acid in the Serum of Subjects Not Taking Aspirin:Comparison of Salicylic Acid Concentrations in the Serum of Vegetarians, Non-Vegetarians, and Patients Taking Low Dose Aspirin,” Journal of Clinical Pathology 54, no. 7 (July 2001).

冲绳、地中海和其他传统饮食在消退和抑制炎症方面具有独特优势。营养素协同作用让炎症消退，促使免疫细胞和细菌参与到全身各种生物通路中。炎症消退不仅需要ω-3参与，也需要在植物性食物中发现的一系列物质。比如说，多酚会引发促进受损组织愈合的基因。化学家过去从柳树皮里提取苦味黄色水杨酸结晶制造的阿司匹林——少数不仅降低炎症，还能促进炎症消退的现代抗炎药物之一——在其他植物中也有，保护它们对抗细菌和压力。水杨酸在水果和蔬菜中很普遍，不过在香料和草药中浓度最高，包括辣椒粉、姜黄，还有（最丰富的来源）小茴香（cumin）。有研究表明以全植物饮食为核心的人倾向于血液中有低水平的水杨酸^㉆，可以和那些每天服用阿司匹林的人相当——但和吃阿司匹林的人不同的是，这种情况没有已知的副作用。 Pingali Usharani, Nishat Fatima, and Nizampatnam Muralidhar, “Effects of Phyllanthus emblica Extract on Endothelial Dysfunction and Biomarkers of Oxidative Stress in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized, Double-Blind, Controlled Study,” Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 6 (2013); Pingali Usharani, Padma Latha Merugu, and Chandrasekhar Nutalapati,“Evaluation of the Effects of a Standardized Aqueous Extract of Phyllanthus emblica Fruits on Endothelial Dysfunction, Oxidative Stress, Systemic Inflammation and Lipid Profile in Subjects with Metabolic Syndrome: A Randomised, Double Blind, Placebo Controlled Clinical Study,” BMC Complementary and Alternative Medicine 19, no. 1 (May 6, 2019).

在印度南方海边，与地中海和冲绳相隔万里，我母亲的烹饪也混合了丰富的全植物食品，包括富含多酚等营养成分的混合香料和草药。印度醋栗（Amla fruit）是她最喜欢的小食，她会生吃也会烹饪，还能晒干或腌着吃。人体临床试验^㉆表明它富含多酚，其抗氧化能力是蓝莓的200倍，能降低血糖和LDL胆固醇水平，改善血管功能，大大减少发炎，让CRP水平减半，它还能增进免疫。见, Susan S. Percival et al., “Bioavailability of Herbs and Spices in Humans as Determined by Ex Vivo Inflammatory Suppression and DNA Strand Breaks,” Journal of the American College of Nutrition 31, no. 4 (Aug. 2012); Ricker and Haas, “Anti-Inflammatory Diet in Clinical Practice”; Changyou Zhu et al., “Impact of Cinnamon Supplementation on Cardiometabolic Biomarkers of Inflammation and Oxidative Stress: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Tri als,” Complementary Therapies in Medicine 53 (Sept. 1, 2020); Shiva Kazemi et al.,“Cardamom Supplementation Improves Inflammatory and Oxidative Stress Biomarkers in hyperlipidemic, Overweight, and Obese Pre-Diabetic Women: A Randomized Double-Blind Clinical Trial,” Journal of the Science of Food and Agriculture 97, no. 15 (Dec. 2017).见, Yasmin Anum Mohd Yusof, “Gingerol and Its Role in Chronic Diseases,” in Drug Discovery from Mother Nature, ed. Subash Chandra Gupta, Sahdeo Prasad, and Bharat B. Aggarwal (Cham, Switzerland: Springer, 2016); Jing Wang et al.,“Beneficial Effects of Ginger Zingiber officinale Roscoe on Obesity and Metabolic Syndrome: A Review,” Annals of the New York Academy of Sciences 1398, no. 1 (June 1, 2017); Hassan Mozaffari- Khosravi et al., “The Effect of Ginger Powder Supplementation on Insulin Resistance and Glycemic Indices in Patients with Type 2 Diabetes: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial,” Complementary Therapies in Medicine 22, no. 1 (Feb. 2014); Mehran Rahim lou et al.,“Ginger Supplementation in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot Study,” Hepatitis Monthly 16, no. 1 (Jan. 2016); E. M. Bartels et al., “Efficacy and Safety of Ginger in Osteoarthritis Patients: A Meta-Analysis of Randomized Placebo- Controlled Trials,” Osteoarthritis Cartilage 23, no. 1 (Jan. 2015).Mehdi Maghbooli et al., “Comparison between the Efficacy of Ginger and Sumatriptan in the Ablative Treatment of the Common Migraine,” Phytotherapy Research 28, no. 3 (March 2014); James W. Daily et al., “Efficacy of Ginger for Alleviating the Symptoms of Primary Dysmenorrhea: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials,” Pain Medicine 16, no. 12 (Dec. 2015).

除了提供文化上的标志性风味，香料在历史上也被用作药物和保存食物。印度茶是印度最风靡的饮料，它作为仪式超越邦国界限，在乡村、城市贫民窟或豪华餐厅里，人们每天都要喝上一杯。这种茶里含有丁香、肉桂、小豆蔻、姜等香料，对免疫系统有益^㉆。甜辛的生姜自古被用来调整消化道症状。它能舒缓肠道，减轻痉挛。姜还能增强免疫，对抗炎症。人体研究^㉆发现它对肌肉痛、关节炎、糖尿病、肥胖、脂肪肝、恶心，甚至痛经和偏头痛都有作用^㉆。见, Subash C. Gupta, Sridevi Patchva, and Bharat B. Aggarwal, “Therapeutic Roles of Curcumin: Lessons Learned from Clinical Trials,” The AAPS Journal 15, no. 1 (Jan. 2013); Binu Chandran and Ajay Goel, “A Randomized, Pilot Study to Assess the Efficacy and Safety of Curcumin in Patients with Active Rheumatoid Arthritis,” Phytotherapy Research 26, no. 11 (Nov. 2012); Vilai Kuptniratsaikul et al.,“Efficacy and Safety of Curcuma domestica Extracts in Patients with Knee Osteoarthritis,” Journal of Alternative and Complementary Medicine 15, no. 8 (Aug. 2009);Krishna Adit Agarwal et al., “Efficacy of Turmeric (Curcumin) in Pain and Postoperative Fatigue after Laparoscopic Cholecystectomy: A Double- Blind, Randomized Placebo- Controlled Study,” Surgical Endoscopy 25, no. 12 (Dec. 2011).

姜黄是研究最多的一种香料，我母亲曾经种过。在叶子开始变色时，她会挖出块茎，在阳光下晒干，碾成金色细末，带着一种苦涩的泥土般的味道。这种粉末的颜色来自姜黄素——姜黄中的一种多酚。虽然姜黄有4000年的药用历史，但直到过去几十年间它才进入了几千篇医学文献，包括世纪初的几十个人体临床试验^㉆。 S. Prasad and B. B. Aggarwal, “Turmeric, the Gold Spice: From Traditional to Modern Medicine,” in Herbal Medicine: Biomolecular and Clinical Aspects, ed. Iris F. F. Benzie and Sissi Wachtel-Galor (Boca Raton, FL: CRC Press, 2011); Roy and Raychaudhuri, Molecular Pathophysiology, Nutritional and Therapeutic Interventions.Hiroyuki Hanai et al., “Curcumin Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis:Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo- Controlled Trial,” Clinical Gastroenterology and Hepatology 4, no. 12 (Dec. 2006); David L. Suskind et al., “Tolerability of Curcumin in Pediatric Inflammatory Bowel Disease: A Forced-Dose Titration Study,” Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 56, no. 3 (March 2013).Caleb E. Finch, The Biology of Human Longevity: Inflammation, Nutrition, and Aging in the Evolution of Life Spans (Burlington, MA: Academic Press, 2007).

姜黄素能抑制多种炎症通路^㉆，包括一些主要抗炎药物靶向的通路——但没有严重副作用和死亡报告。它防止NF-κB和环氧化酶活化，抑制TNF-α、IL-1、IL-6和IL-1β等炎症细胞因子。姜黄素能与多种细胞交流，从巨噬细胞等免疫细胞，到肝脏、胰腺、心脏和脂肪细胞中的各种免疫细胞。它能安抚多种自体免疫性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病、牛皮癣和眼部炎症）中的发炎，有望治疗术后疼痛和骨关节炎，并有助于预防或干预记忆问题、阿尔茨海默病和癌症。对炎症性肠病患者来说^㉆，姜黄素能改善主管胃肠道症状和明显的肠道炎症，防止复发以及降低疾病复发率。它能强化肠道屏障，防止有害细菌代谢物渗入血液。它阻碍有害细菌和肿瘤在体内扎根^㉆。 Bharat B Aggarwal et al., “Curcumin-Free Turmeric Exhibits Anti-Inflammatory and Anticancer Activities: Identification of Novel Components of Turmeric,”Molecular Nutrition & Food Research 57, no. 9 (Sept. 2013).Guido Shoba et al., “Influence of Piperine on the Pharmacokinetics of Curcumin in Animals and Human Volunteers,” Planta Medica 64, no. 4 (May 1998); Preetha Anand et al., “Bioavailability of Curcumin: Problems and Promises,” Molecular Pharmaceutics 4, no. 6 (Nov.-Dec. 2007).

虽然大多数临床试验研究的是姜黄素补充剂，近期研究表明，去除姜黄素的姜黄仍然有很好的抗炎活性^㉆。放了正常姜黄量的烹饪咖喱只会将很少的姜黄素送入血流，但添加一点黑胡椒（本身也是一种抗炎的香料），能将姜黄素的生物可利用性增加2000%^㉆，这证明了多样饮食的重要性。香料事半功倍。在捣碎的红薯或热茶里加入一小撮丁香和肉桂（两种抗氧化能力高的自然物质），或者在汤里加点迷迭香、牛至、辣椒，都能增加食物的风味与抗炎效果。冲绳、地中海和其他传统饮食的重要治疗作用不仅在于纤维的存在本身，也在于其数量和多样性。有研究发现，用植物性饮食替代西方饮食几周时间，这仅是肠道微生物发生深刻持久转变的开端。从完全食物中获得足够纤维的饮食会改变微生物组，选择出特别擅长发酵纤维的微生物，训练身体耐受大量的纤维。它还会推动现有的肠道菌改变行为，减少炎症。实际上，虽然许多纤维都能发酵纤维、产生短链脂肪酸和其他有用代谢物，但它们往往没机会这么做。正如伯基特和奥基夫的观察，古代狩猎采集者和现代慢性病发病率较低的农业人口都摄入大量的纤维，一天大约100克以上。这些纤维的量决定了其作用。伯基特和奥基夫基于人类研究推荐每天至少摄入50克纤维以预防结肠癌。但短链脂肪酸越多，它们对免疫功能和炎症的影响越有力。而且，充满短链脂肪酸的肠道p H值比较低，从而抑制沙门氏菌和大肠杆菌和潜在感染的细菌生长，短链脂肪酸还能直接抑制这些菌株。 Samuel A. Smits et al., “Seasonal Cycling in the Gut Microbiome of the Hadza Hunter-Gatherers of Tanzania,” Science 357, no. 6353 (2017).

研究表明纤维补充剂无法像完全食物中的纤维那样，为健康人提供同样的健康益处。每种植物含有独特的纤维，每种纤维也许能喂养一种或几种细菌，带来有益但未明确的有益代谢物。坦桑尼亚的哈德扎人是世界上仅存的一些采集狩猎部族，他们在任一年的饮食里都包含数百种植物^㉆，包括干燥、粉面般的猴面包果，各种野生块茎，这些植物的纤维非常多，嚼碎后会吐出来而不是咽下去。这些人的微生物群不可思议地多样化，有稳定的生态系统，能抵御寄生虫侵袭或食品供给的季节性影响。获得抗炎微生物组（与健康更相关，而非疾病，包括稳健的免疫），最重要的因素是饮食中植物的数量和多样性。见, Michael Greger and Gene Stone, How Not to Die: Discover the Foods Scientifically Proven to Prevent and Reverse Disease (New York: Flatiron Books, 2015); T. Colin Campbell and Thomas M. Campbell II, The China Study: Revised and Expanded Edition: The Most Comprehensive Study of Nutrition Ever Conducted and the Startling Implications for Diet, Weight Loss, and Long-Term Health (Dallas, TX: Ben Bella Books, 2016); David L. Katz, The Truth about Food: Why Pandas Eat Bamboo and People Get Bamboozled (independently published, 2018).

有些断章取义的营养研究可能会支持几乎任何饮食选择。但积累的数据，包括越来越多关于食物、细菌和炎症的证据，对下述假设提供了大量证据：大部分或全部由完整的植物性食物组成的多样化的饮食，是预防（在许多情况下是应对）大部分侵扰现代人的慢性炎症性疾病的最佳方案。这一食品模式能够避免、抑制甚至消除炎症^㉆，并提高免疫。见, Barbaresko et al., “Dietary Pattern Analysis and Biomarkers of Low-Grade Inflammation”; Wolfgang Marx et al., “The Dietary Inflammatory Index and Human Health: An Umbrella Review of Meta-Analyses of Observational Studies,”Advances in Nutrition (2021); Fred K. Tabung et al., “Development and Validation of an Empirical Dietary Inflammatory Index,” Journal of Nutrition 146, no. 8 (2016); Nitin Shivappa et al., “Designing and Developing a Literature-Derived, Population-Based Dietary Inflammatory Index,” Public Health Nutrition 17, no. 8 (2014).见, Fred K. Tabung et al., “Association of Dietary Inflammatory Potential with Colorectal Cancer Risk in Men and Women,” JAMA Oncology 4, no. 3 (2018);Chun- Han Lo et al., “Dietary Inflammatory Potential and Risk of Crohn's Disease and Ulcerative Colitis,” Gastroenterology 159, no. 3 (Sept. 1, 2020); Jun Li et al., “Dietary Inflammatory Potential and Risk of Cardiovascular Disease among Men and Women in the U.S,” Journal of the American College of Cardiology 76, no. 19 (Nov. 10, 2020).

各种类型的细胞、动物和人体研究，指出了各种食物的促炎或抗炎作用。研究团队利用这些大量文献^㉆，考虑到研究的数量和质量，根据CRP、IL-6、IL-1β、TNF-α和IL-10等常见血液指标，对营养素、食物、饮食模式就其如何促炎或阻止炎症的水平进行“评分”。饱和脂肪、红肉和加工肉，以及精制碳水化合物（西方饮食中很典型的材料）往往会得到促炎评分，与代谢综合征、心脏病、中风、糖尿病、痴呆症、炎症性肠病、癌症和其他慢性炎症性疾病等有关^㉆。另一方面，得到明显抗炎评分的食物包括绿叶菜、水果、蔬菜、香料、草药、茶、大豆、全谷物、豆类、坚果和种子。这些食物里的多酚、类胡萝卜素等植物化学物质，还有不饱和脂肪酸（特别是各种ω-3）也得到了抗炎的评分。大多数或所有这些食物和营养素，在地中海饮食、冲绳饮食和其他世界各地的传统饮食中都很丰富。 Richard Rosenfeld and Megan Hall, Evidence Summary for Plant-Based Diets: Reviews, Trials, Large Cohort, and Landmark Observational Studies, SUNY Downstate Committee on Plant-Based Health and Nutrition (Aug. 2021), https://www. downstate.edu/about/community-impact/plant-based/evidence.html.Rosenfeld and Hall, Evidence Summary for Plant-Based Diets.

随机化控制试验指出^㉆，大部分由植物组成的饮食有助于预防或疗愈多种不适，包括代谢综合征、肥胖、糖尿病和心脏病。它能改善肠道菌的组成，减少血液中的炎症标志物和胆固醇水平。在全球总计涉及一百万人、长达数十年的观察性研究^㉆，将此类饮食和许多慢性炎症性疾病（包括肥胖、糖尿病、心脏病、高血压、一些癌症、自体免疫性疾病和神经退行性疾病）的较低水平，以及较低风险的全因死亡相联系。随着时间推移，新的证据浮现，相关的科学将继续成形，这种缓慢的塑造将有赖于渐进的收益，有赖于创新，而非哗众取宠、试图否认历史与当下的发明。