格林尼治村临床研究进行曲
接下来需要证实疫苗的效力如何了,那就必须要在易感人群[15] 中进行大规模临床试验。接种对象被分为两组:一组会注射真正的疫苗,而另一组注射的却是安慰剂[1]。这件差事交给了本节的主人公——沃尔夫·茨姆奈斯。
为了能够验证出疫苗的效力,茨姆奈斯首先确立了一个标准:至少需要在感染乙肝概率高的易感人群中找到1000名志愿者,才能做出有效的数据分析,因为这样才能保证短期内受试对象的关联性(即发病率)较高。他还加入了两个补充标准,正是这两个条件起到了决定性作用:志愿者应该属于一个同质性群体;他们应该身体健康,保证结果不会被其他疾病干扰。有一个群体完全符合这些标准——纽约的同性恋团体。
流行病学研究显示,他们的乙肝感染率是普通人群的两倍(主要传播途径是性传播和血液传播)。
标准确立后,第一步就是要招募从未感染过乙肝病毒的志愿者(即血清化验呈阴性的志愿者),这部分工作被交由埃里森·布伦南(Allison Brenan)博士。同性恋群体容易被社会边缘化,而且遭受着诸多歧视,所以布伦南的首要任务就是向他们解释这一疾病。他的团队还编纂了一本小册子介绍感染的严重后果,还讲到了病程、有效治疗缺失、感染原因等,最后,里面还提到了此次临床研究的目的和组织模式。
此时,同性恋群体中已经出现了各种组织(艾滋病出现后组织化就更明显了),且有自己的负责人和固定的会面地点,就在纽约市西南部的格林尼治村(Greenwitch)。为促成该病的研究,这些组织以非同寻常的速度动员起来,这么做更是因为同性恋群体是乙肝的主要受害者。
同性恋群体中还有一些医生,他们也参与到了临床研究和临床试验规范的起草中来,开展试验时还要小心翼翼,以防再度引起社会对该群体的歧视。
1978年,研究开始了。疫苗由默克公司提供,序号为“第751号株”,在大猩猩体内的测试显示,它已经达到了灭活标准。默克公司的28名志愿者继而注射了该候选疫苗,未发生问题。接下来超过1万人接受了乙型肝炎感染标志物检测[16] ,调查的规模如此之大,他们只好动用车辆在各血液采集点之间往返。
最终共选出1083名从未感染过乙肝病毒的志愿者,这些人被分为两组:第一组包含549名志愿者,将被注射疫苗,以期获得免疫性;第二组有534人,被注射的是——安慰剂,研究以双盲[17] 的方式进行,没人知道自己被注射的是疫苗还是安慰剂,两组志愿者的分配名单直到得出结果分析时才揭晓,那时距离研究已经过去18个月了。第一位接受注射的志愿者是一名年轻医生,名叫理查德·萨尔多瓦斯基(Richard Sardovsky)。
茨姆奈斯对于招募志愿者的缓慢进度很是生气,抱怨了好多次,志愿者的失约和迟到也令他大为光火。他忧心忡忡地度过了这难熬的18个月,其间出现的各种意外让他应接不暇。第一件事发生在1979年9月,一位年轻的餐厅侍应生——吉米(Jimmy)被发现在房间内不省人事、一动不动。他被送入医院,医疗小组诊断为暴发性病毒性肝炎,“临床试验进行曲”第一次出现了不和谐的音符。问题来了:疫苗会是这一感染的幕后黑手吗?于是大家决定为此破例——打开双盲试验的名单。上面赫然标明:吉米属于安慰剂一组。
接下来的“试验进行曲”更出现了刺耳的音符。这件事甚至危及临床研究的继续开展:当第300名志愿者完成接种后,受试者中已统计到14例非甲非乙肝炎(即是由甲肝[18] 和乙肝之外的病毒引起)。分组名单又一次被打开了:14人中竟有11人属于接种疫苗小组,只有3人注射的是安慰剂,整个医疗小组都大惊失色。怎么办呢?茨姆奈斯有意终止临床试验。而且,如果疫苗真是这些肝炎病例的元凶,他的职业生涯也得就此谢幕了。
怎么会发生感染?有人猜想疫苗含有另一种传染性病毒,即造成非甲非乙肝炎的始作俑者,这种病毒可能捱过了病原处理,是化学灭活的漏网之鱼。茨姆奈斯被吓坏了,一想到牢狱之灾就不寒而栗,不堪回首的人生片段再次浮现眼前:集中营,流亡……当然,事情其实还没到这一步,不过这是一位身心饱受磨难,终于苦尽甘来之人,想来他那时心里必定是一片愁云惨雾。茨姆奈斯是唯一可以决定继续还是停下的人,如果按下暂停键,很可能就是关上了乙肝疫苗研究的希望之门。
终于柳暗花明,美国国立卫生研究院(NIH)罗伯特·珀塞尔(Robert Purcell)博士的一些论断拨动了天平——他支持继续试验,而且还说得头头是道。珀塞尔指出,试验期间,一些志愿者可能会被甲肝病毒、乙肝病毒或其他未知的肝炎病毒(非甲非乙病毒)感染,且这与他们所开展的临床试验无关。这时,虽然人类已经能够检测出甲肝或乙肝,却无法诊断其他类型的肝炎感染,因此其他肝炎一律被视为非甲非乙肝炎。如果疫苗接种起效,成功引发了免疫应答,那么真正接种了疫苗的那一组志愿者就不会感染乙肝病毒。所以出现的感染应是甲肝和非甲非乙肝炎,而甲肝又很容易被诊断出来。相反,对于注射了安慰剂的志愿者,倘若他是被乙肝病毒感染了,我们也可以很容易诊断出来。
如果该志愿者不仅感染了乙肝病毒,同时还感染了一种非甲非乙肝炎病毒,那么他必然会被分到乙肝那一类。也就是说,如果一个安慰剂小组的成员感染了乙肝病毒,我们是无法检测出他是否感染了非甲非乙肝炎病毒的。所以,如果两组中都有非甲非乙肝炎,那么疫苗小组中被检出更多非甲非乙病例才是符合逻辑的(安慰剂小组的很多非甲非乙病例会被直接归为乙肝)。
根据这一推断,阶段性成果是十分令人振奋的——因为看起来疫苗起效了!多亏了鲍勃[19] ·珀塞尔,大家终于重振士气,再接再厉,研究继续。
1980年6月,到了“盘点”的时候。18个月内,共在参试志愿者中统计到160例乙肝病例。团队打开了双盲试验的分组名单,针对每一个乙肝病例,一一对照组别——是安慰剂小组还是疫苗小组。很快,同一个名词不停出现:安慰剂、安慰剂、安慰剂……简直就是在复读——几乎所有乙肝病例都属于安慰剂小组。沃尔夫·茨姆奈斯甚至在结果还没完全出来时就开了一瓶香槟。结果显而易见,他们甚至都不用等揭盲的最终结论,可以直接断言:疫苗起效了。
最终数据统计如下:共有1083名志愿者至少注射了一针疫苗或安慰剂,其中有1040人(即总人数的96.5%)注射了2针。在疫苗小组中,81%的志愿者打完第一针后就获得了乙肝病毒抗体;第二针完成后,这一比例升至96%。在这一组中,只有3.4%的人感染了乙肝病毒,而安慰剂小组的感染比例是27%。而且,乙肝感染后要经过很长时间才会出现临床症状,但疫苗小组中出现的个别病例是在注射后几周内就被发现的,这些人很可能在接种之前就感染了病毒。换言之,他们在打第一针疫苗之前就已经是乙肝病毒携带者了。
数据分析证实,疫苗免疫的有效性为92.3%,此外该研究还显示疫苗可被用于保护那些刚刚遭到感染的患者(就如同治疗性狂犬病疫苗一样)——这简直是意外之喜。成功了,而且史无前例。
面对这种令人不寒而栗的疾病,人类终于有了保护伞。1981年11月17日,乙肝疫苗获得美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration,FDA)批准,进入美国市场。几年之后,第二代乙肝疫苗——用现代化技术制备的基因工程疫苗[20] 隆重登场,取代了第一代血源性疫苗。[21] 今天,世界卫生组织已经开始展望乙肝病毒的根除了。
- 安慰剂,源自拉丁文“placebo”,在英文中的意思是“I shall please”。——译者注
- 乙型肝炎(乙肝)是一种由乙肝病毒导致的严重且可能危及生命的肝脏感染。乙肝是一个全球性的重大健康问题,呈全球性分布,高流行区主要在亚太及中欧地区。乙肝给人类社会带来了沉重的负担,全世界至少有20亿人或是全人口的1/3感染过乙肝病毒(Hepatitis BVirus,HBV),该病毒属嗜肝DNA病毒科,是目前所知最小的DNA病毒之一,其慢性感染者占全球总人口的6%。乙肝病毒感染有可能引起肝硬化和肝癌。因此降低总人群中乙肝患者的数量意义重大,而接种乙肝疫苗是预防乙肝感染的有效途径。见郑贤义、吉兆华、闫永平、邵中军《乙型肝炎疫苗的应用及研究》,《重庆医学》2016年第26期。——译者注
- 六日战争,即第三次中东战争,发生在以色列国和毗邻的埃及、叙利亚及约旦等阿拉伯国家之间。埃及、约旦和叙利亚联军被以色列彻底打败。——译者注
- 纽约血液中心(New York Blood Center)是美国最大的输血机构,为纽约地区250家医院提供近90%的血液及血液制品。该中心除接受个体、商业和群众团体献血以及每年生产大约16万份全血及成份血以外,还附设一个研究所及一个生物制品公司,分别从事血液及输血领域基础和应用研究并开发、制造和生产来源于血浆的生物药物产品。见史宣玲、季阳节《美国最大的输血机构——纽约血液中心》,《中国输血杂志》1996年第1期。——译者注
- 纽约威洛布鲁克州立学校(Willowbrook State School)位于史坦顿岛,前身是一间退伍军人医院,后改为智力障碍儿童学校。——译者注
- 唐氏综合征(Down Syndrome),即21—三体综合征(Trisomy 21),又称先天愚型或Down综合征,是人类最早发现且最常见的常染色体病,会引起儿童弱智。——译者注
- 《美国医学会杂志》(The Journal of the America Medical Association ,JAMA)创办于1883年7月14日,为国际四大著名医学周刊(其他三种为《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》和《英国医学杂志》)之一,迄今已有近120年的创办史,目前有19个在全世界各地发行的“国际版本”(International Edition),总发行量近40万册,有“国际大刊”的美誉。见续维国、曾米鲁《国际大刊〈美国医学会杂志〉启示录》,《编辑之友》2005年第4期。——译者注
- 肝酶就是转氨酶,转氨酶是催化氨基酸与酮酸之间氨基转移的一类酶。——译者注
- 巴鲁克·布隆伯格(Baruch Blumberg)在澳大利亚土著人中发现一种抗原,这种抗原正常人体内并没有,他将之命名为“澳大利亚抗原”(Aa)。布隆伯格凭借相关工作于1976年获得了诺贝尔生理学或医学奖。——译者注
- 这就是后来的“血源性乙肝疫苗”,即采用乙肝表面抗原携带者的血清或血浆作为原料,经过化学浓缩,提纯其中的表面抗原,而制成的乙肝疫苗。——译者注
- 在现在最普遍接种的14种疫苗当中,有8种是由美国疫苗研究领域的先驱莫里斯·希勒曼发明的,这其中包括:腮腺炎、麻疹、风疹、水痘、脑膜炎、肺炎、甲肝、乙肝等疫苗。在漫长的研究生涯当中,他总共领导和参与了40多种疫苗的研制和开发,比任何其他科学家都多。据估计,光麻疹疫苗一项,就使得全球每年超过100万人免于死亡命运。费城的一家报纸曾经这样评价他:可以毫不夸张地说,他是整个20世纪拯救人生命最多的科学家。见戴维《疫苗先驱:莫里斯·希勒曼》,转引自《文摘周报》2005年5月20日。——译者注
- 亚急性海绵状脑病(Creutzfeldt-Jakob 氏综合征),早期症状以精神症状、视觉症状及运动症状等三种症状中之一种开始,约50%病例的早期症状为精神症状,表现为记忆力减退、定向力缺失、理解力、判断力、计算力下降以及情绪不稳等。——译者注
- 大猩猩对这种病毒非常敏感。
- 即血源性疫苗。——译者注
- 指容易感染的风险人群。——译者注
- 即检查是否感染过乙肝病毒。——译者注
- 双盲试验(Double blind),是指在试验过程中,测验者与被测验者都不知道被测者所属的组别(实验组或对照组),分析者在分析资料时,通常也不知道正在分析的资料属于哪一组。旨在消除可能出现在实验者和参与者意识当中的主观偏差和个人偏好。在大多数情况下,双盲试验要求达到非常高的科学严格程度。——译者注
- 甲肝与乙肝传播途径不同,甲肝以粪-口途径传播,乙肝通过亲密的身体接触和体液转移传播。——译者注
- 罗伯特(Robert)的昵称。——译者注
- 也称重组疫苗。——译者注
- 血源性疫苗曾对控制乙肝流行起到很大的作用,但仍存在以下不足:1.随着高危人群被免疫接种且病人多数不愿意提供血液而导致血源困难。2.疫苗需经黑猩猩安全实验,成本高,且实验周期长达65周。3.倘若灭活不彻底,有引起HIV和甲乙丙丁戊等肝炎传播的危险。所以血源性疫苗只能是一个过渡阶段。见童利学、童璐莎《乙肝疫苗的研究进展及展望》,《现代实用医学》2007年第1期。中国于1998年6月30日停止了血源性乙肝疫苗的生产,并于2000年起停止该类疫苗的使用,主要是由于该类疫苗必须从人体血液中提取,来源困难,难以满足普遍接种的需要。见郑贤义、吉兆华、闫永平、邵中军《乙型肝炎疫苗的应用及研究》,《重庆医学》2016年第26期。——译者注
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