生理心理学(第2版)

人类的思维活动包括思维过程、思维形式和思维内容相互制约的三方面。思维过程由概念形成、判断推理和问题解决等几个阶段构成，其中问题解决是最普遍的思维过程，它是在概念形成和判断推理过程基础上进行的。思维内容是思维过程的结果或产物，概念、观念、思想都是具体的思维内容，这些内容用书面或口头语言表达出来，就是思维形式。正常人的思维活动是思维过程、思维内容和思维形式三者的统一体。在精神分裂症的思维障碍中，三者的统一遭到病理过程的破坏而分裂。因此，精神分裂症病人的思维障碍及其脑机制，对揭露人类思维活动的脑机制具有重要意义。

精神分裂症思维内容的障碍，主要表现为各种形式的妄想；思维形式的障碍，则表现为破裂性语言、语词新作和刻板性语言；思维过程的障碍，表现为象征性思维、强制性思维和思维贫乏等多种形式。具有这些丰富多变思维障碍，并由此导致许多荒谬怪诞的行为，汇集于阳性症状的精神分裂症；与之对应的是阴性精神分裂症，以孤独、退缩、思维贫乏、情感淡漠等阴性症状为主。阴性症状的精神分裂症与自闭症极为相似。

一、阳性精神分裂症及其脑机制

自从1911年，瑞士精神科医师确定精神分裂症的疾病单元以来，对精神分裂病理基础的认识，经历了六十多年的探索，终于在20世纪70年代有了进展，随后不断深化认识，经历了三个阶段，有三种假说。

1．多巴胺递质功能亢进说

精神药理学研究发现，正常人服用一些药物，如苯丙胺（amphetamine）、左旋多巴（L-dopa）和利他灵（ritalin）等，如果药物剂量足够大或服用多次，可引起幻觉、妄想等类似精神分裂症的阳性症状。已经缓解的精神分裂症病人，服用这些药可导致疾病复发，症状不明显的精神分裂症病人服用这些药可使病情迅速恶化。动物实验证明，这些药物引起脑内多巴胺类神经递质功能增强。苯丙胺能促进多巴胺从突触前的囊泡中大量释放到突触间隙。左旋多巴可以透过血脑屏障直接进入脑内，成为合成多巴胺的原料，促进多巴胺的生成。相反，一些能解除精神分裂症阳性症状的药物，如氯丙嗪（chloropromazine）、利血平等，均能降低多巴胺递质作用。利血平促使突触前末梢内大量单胺类神经递质耗竭，以致神经冲动传来时，该神经末梢无法再向突触间隙释放递质。氯丙嗪等抗精神病药物阻断多巴胺递质的释放和与突触后膜受体的结合。这类精神药理学资料表明多巴胺神经递质功能亢进或降低与精神分裂症阳性症状的出现、加重或缓解之间呈一定相关性。因此，20世纪70年代初曾认为多巴胺神经递质的生成及功能亢进是精神分裂症产生的脑机制。

2．多巴胺受体亢进说

按多巴胺递质功能亢进说，服用抗精神病药物引起类帕金森氏症副作用出现，可能是最有效的治疗剂量。因为当时已经确切知道，帕金森氏症的病理机制在于脑基底神经节内多巴胺功能降低所致。既然精神分裂症是多巴胺系统功能亢进的结果，服用抗精神病药物使病人出现类帕金森氏症副作用，说明已使其脑内多巴胺功能降低，自然应该是有效剂量。所以20世纪60～70年代初，在精神病临床治疗中曾追求大剂量用药，以期望快速治疗病人。然而，经过二十多年的临床经验表明，抗精神病药物对精神分裂症阳性症状的治疗效果与其是否伴有类帕金森氏症副作用并无直接关系。对精神分裂症病人脑内多巴胺含量的直接测定也未能发现与病情变化的一致关系；相反，意外死亡的精神分裂症病人脑生化分析表明，其脑内多巴胺受体含量高于正常人两倍之多。于是，精神分裂症多巴胺假说为多巴胺受体理论所取代。

多巴胺神经通路在脑内有两条。发自中脑被盖A8和A10区，经隔核、嗅结节分布于大脑皮层，称多巴胺中脑-边缘通路，在边缘结构和大脑皮层中含有高密度的多巴胺D1受体；中脑A9区是黑质致密部，发出较长的多巴胺神经纤维达纹状体，形成黑质-纹状体多巴胺通路，在纹状体内含较多的多巴胺D2受体。多巴胺D3受体是自感受体分布于黑质细胞的树突和胞体上。抗精神病药物作用于多巴胺中脑-边缘通路，使那里的多巴胺D1受体的活性受到抑制与其抗精神病的治疗作用有关；抗精神病药物作用于多巴胺黑质-纹状体通路，引起那里的多巴胺D2受体功能的阻断，与其引起类帕金森氏症副作用有关。抗精神病药物也可以作用于黑质细胞上的多巴胺D3受体，引起这种自感受体的激活，造成多巴胺生物合成和释放的负反馈，使多巴胺通路同时发挥作用。由此可见，抗精神病药物通过不同的多巴胺通路和受体发生不同作用。

3．精神分裂症的多源病理学说

经过二十多年的基础研究和临床总结，在进入21世纪后，已不再把精神分裂症的病理基础看成是脑内多巴胺递质及其受体功能亢进的单一疾病。精神分裂症是一大类多源病理机制的复杂疾病，含有多种神经递质及其多种受体功能异常。包括氨基酸递质，如谷氨酸、丝氨酸、环丝氨酸、甘氨酸和γ -氨基丁酸（GABA），以及谷氨酸的NMDA受体；还有多种单胺类递质及其多种受体，如多巴胺D2受体、5-羟色胺2型受体（5-HT2）;脑内胆碱类递质及其受体的异常，也在精神分裂症中具有重要作用。分子遗传神经生物学研究已经发现，精神分裂症有多染色体、多位点基因突变，包括1q21.22，1q32.42，6p24，8p21，10p14，13q32，18p11，22q11.13。所以，现在认为精神分裂症是一种复杂的疾病，具有多位点基因突变导致的多种递质及其受体功能失调的多源病理基础。

二、阴性精神分裂症的脑形态学改变

九十多年前，瑞士精神病学家布勒依勒（E．Bleuler）创立精神分裂症的疾病诊断标准时，因未能发现它的脑病理形态学基础，将之确定为脑机能性疾病。直至最近二十多年广泛应用计算机控制的脑层描技术（CT）和脑核磁共振成像（NMR）技术以后，才逐渐积累了一些科学事实，证明精神分裂症的阴性症状有其脑形态学基础。

温伯格等人（D．R．Weinberger）报道慢性精神分裂症病人的侧脑室比正常人大两倍之多，这些病人的脑脊液压力正常，说明脑室扩大并不是由于脑压增高所致，而是由于脑萎缩所造成的。对这些脑室增大的精神分裂症病人进行家族研究发现，他们兄弟姊妹的CT检查并未发现脑室增大现象。他们还对脑室增大的精神分裂症病人进行了回顾性研究，追溯至他们童年时在校学习成绩，结果表明21名脑萎缩的精神分裂症病人学习成绩显着低劣，与同学接触欠佳。这表明，阴性症状为主的精神分裂症病人脑缓慢进行性萎缩着。斯蒂文斯（J．R．Stevens）对某医院长期住院的精神分裂症病人和非精神分裂症病人死后进行脑组织学检查，结果发现精神分裂症病人脑内神经细胞明显丧失，许多脑结构为异常多的胶质细胞所占据。这些脑结构改变与病人生前的行为障碍有一定关系。孤独、退缩、情感淡漠等与脑室周围边缘系统结构、下丘脑的损伤有关；言语贫乏和言语思维障碍与苍白球和边缘系统损伤有关；刻板行为与下丘脑和海马损伤有关。罗伯特（Roberts，1990）总结了精神分裂症的脑CT研究，发现阴性精神分裂症病人脑室扩大，半球体积缩小了8％，长度缩短了7毫米，大脑皮层丧失12％。除这些普遍性变化外，颞中回、旁海马回和苍白球等结构丧失最为严重。左颞叶皮层丧失21％，右颞叶皮层丧失18％。这些结构的丧失程度与症状严重性相平行。细胞学研究发现，受损部位并没有通常脑损伤相伴随的胶质细胞增生现象。由此推论，精神分裂症病人的旁海马回和颞叶是在胚胎发育过程中受损所致。

丹尼尔（R．Daniel）利用NMR脑成像技术，研究了精神分裂症病人的脑形态学变化，进一步证实了脑CT的结果，病人脑室明显扩大，旁海马回明显萎缩。

利用PET成像技术研究精神分裂症病人脑区域性糖代谢率，许多报告基本一致，发现脑额叶皮层糖代谢率显着低于正常人，旁海马回和额叶的脑区域性血流量也显着降低。

三、两类精神分裂症思维障碍脑机制的关系

许多精神分裂症阳性症状的病人，如妄想型和青春型病人，患病早期存在大量阳性症状，丰富的幻觉、妄想、破裂性思维和荒谬的行为变幻莫测，经过数年反复发作，疾病的阳性症状逐渐减轻，代之以情感淡漠、意志衰退，出现了阴性症状群。当然也有些精神分裂症如单纯型病人，原因不明地潜隐发病，孤独退缩症状逐渐加重，从始至终都是阴性精神分裂症的症状。那么，这两类不同的精神分裂症是否有共同的脑机制呢？目前虽然缺乏系统的证据，但也有些科学家认为多巴胺受体亢进和脑萎缩及代谢率降低之间存在着密切关系。梅伊阿（M．Mayia）和卡尔森（A．Carlsson）等（1990）提出，精神分裂症病理过程最初发生在中脑的多巴胺神经元和大脑皮层的谷氨酸神经元之间的功能平衡性破坏。多巴胺含量增多或多巴胺受体亢进为一方；谷氨酸缺乏或兴奋性氨基酸受体功能低下为另一方；或者其中单独一方变化，或者两方发生相反的变化，都是精神分裂症阳性症状的病理机制。由于这种代谢过程在大脑皮层中，引起兴奋性氨基酸为神经递质的神经元大量衰退，伴随着区域性糖代谢率下降，脑萎缩也逐渐变得显着起来，这种变化在颞叶、边缘结构和额叶皮层最明显，于是阳性症状逐渐变为衰退的阴性症状。对于那些潜隐性渐进型衰退的阴性精神分裂症，其疾病可能源于胚胎期或个体发育的早期，如3～15岁神经元间关系修饰或重组阶段出现了病变，以旁海马回损伤为主要部位。

最近几年，利用磁共振灌注成像技术，对精神分裂症、自闭症和失读症病人的研究发现，这类病人脑白质中深层长距离纤维明显少于正常人，从而认为脑各区间长距离纤维发育不足是这些疾病重要基础。如第一节所述，长距离纤维发育不足可能是由三个基因突变决定的。

日本科学家梶井（K. Kasai）等人2002年综述了精神分裂的神经解剖学和神经生理学的研究进展。他们总结了利用脑结构磁共振成像、磁共振波谱成像、正电子层描研究、事件相关电位和脑磁图的研究成果，认为精神分裂症是一种多源性病理基础的疾病。具有思维障碍的精神分裂症病人听觉平均诱发电位P300幅值降低、潜伏期长，语音音素分辨的事件相关脑磁图研究发现，精神分裂症病人脑磁功率在100毫秒以后的反应低于正常人。fMRI和PET研究发现精神分裂症病人的思维障碍严重程度，与左半球颞上回和颞中回的激活水平呈反比关系。在精神分裂症各种症状中，处于核心地位的是认知障碍，它的基础之一是感觉门控机制的缺损，如本书第2章第二节所述，利用双听刺激实验范式，可发现精神分裂症病人存在着P50抑制缺损的病理现象，无论是发病期还是疾病的缓解期，甚至阴性症状病人的直系亲人都存在P50抑制不足的现象。其他一些精神疾病，如创伤后应激状态、抑郁症、帕金森氏症等发病期虽然也有P50抑制缺损现象，但随病情好转，P50抑制也会转为正常。

四、言语、思维的脑机制

如果把前一节脑与言语的关系和本节讨论的思维脑机制结合起来，再联系第3章知觉形成的脑机制，不难形成一种印象：大脑三个相互作用的机能结构单元，完成言语、思维的功能。首先，一些非言语活动区接触外部事物产生知觉，作为形成概念的基础。其次，语言功能区或概念形成区是位于额、颞叶皮层、基底神经节和间脑某些结构间的复杂网络。图7-1显示，这一功能结构可分为名词、概念区、构词与句子执行区和动词调节区。最后，言语、思维调节的高级功能区，不仅在言语、思维功能间发生调节作用，也在言语思维和情感意志间发挥调节作用。如果这一高级调节区发生病变，就会造成言语思维贫乏和严重的衰退状况。显然，这一高级调节区位于旁海马回附近的颞叶和额叶皮层。支持这种理论设想的科学事实多来自失语症、失读症和精神分裂症的研究。

图7-1 左半球言语思维功能区设想图