炎症：食物、微生物和疾病的故事

1887年，德国皇储腓特烈三世病倒了。人们称他为“弗里茨”，他是自由派德国人爱戴的和平主义王储，他们焦急地等待着他，希望他能继承王位。但1887年3月，弗里茨抱怨声音嘶哑。他的医生用一根热丝烧掉了他声带上发现的一个小增生。但到了5月，它又长回来了。如果这是恶性的，弗里茨就得做个激进的手术，移除整个喉部。他可能因此丧命，而且一定会失声，再也不能当皇帝。 udolf Virchow, “Professor Virchow's Report on the Portion of Growth Removed from the Larynx of H.I.H. The Crown Prince of Germany by Dr. M. Mackenzie on June 28th,” British Medical Journal 2, no. 1386 (1887).

心烦意乱的弗里茨同意送一小片声带到鲁道夫·菲尔绍那里，让他确定里面有没有癌细胞。菲尔绍诊断为喉部疣，他发现了炎症但增生中没有癌。而到了次年夏天，弗里茨就去世了。菲尔绍进行了尸检，他发现“喉部已被癌症彻底摧毁……这里有两个拳头大的洞”^㉆。对弗里茨的误诊永远困扰着菲尔绍。今天，癌症和心脏病一样是全球主要死因之一，它偷走的人类总生命年远超过往。它的发病率只增不减，使癌症成因问题前所未有地重要。与心脏病一样，在这个问题上菲尔绍也展示出了远见。他是最早指出癌症与炎症有复杂关联的医生之一。 Jeremiah Reedy, “Galen on Cancer and Related Diseases,” in Clio Medica. Acta Academiae Internationalis Historiae Medicinae, ed. Lester S. King (Leiden, The Netherlands: Brill | Rodopi, 1975).

两千年前，古希腊医生盖伦用“cancer”这个词描述乳房的炎症性肿瘤，它的表层静脉肿胀，像螃蟹一样朝外张牙舞爪。后来这个名称延伸到了所有恶性增生。盖伦认为，癌症可能从炎症性病变演化而来，但它“颜色更深，而且一点也不热”^㉆。1863年，菲尔绍发现许多癌症中都有白细胞，猜测反复的组织损伤和发炎是在肿瘤发展之前发生的。他写到，癌症是一种慢性炎症疾病。不过在当时他的理论被忽视了。一个世纪之后的20世纪初，我在麻省理工学院读本科。我会早点起床去上“7.012”课——生物学入门。我的教授之一罗伯特·温伯格（Robert Weinberg）在课上讲授支配这颗星球上生命的法则——他说，这些法则可以用于解答那些宏大问题。温伯格对其中一些问题有深刻的思考，包括这么一个难题：正常细胞是怎么变形成癌细胞的？大多数癌症是遗传改变导致细胞不受控地增长，最终肿瘤形成。但癌症是一种令人生畏的复杂疾病。一个肿瘤中可能有数百个基因突变，就算在同一个器官内，每一个肿瘤都是独特的。哈纳汉和温伯格写到，大多数（如果不是全部）癌症在发展过程中获得了同样的一套功能性能力[Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg, “The Hallmarks of Cancer,” Cell 100, no. 1 (2000).]，尽管是通过不同的机制性策略。在2000年《细胞》上描述的这些癌症标志包括：对生长信号的自给自足；逃避细胞凋亡；对抑制生长信号不敏感；持续血管增生；入侵组织和转移；以及无限复制潜力。

温伯格和他的同事，生物学家道格拉斯·哈纳汉（Douglas Hanahan），在2000年发表了一篇开创性的评论文章《癌症的标志》。他们优雅简明的论述描绘了六个癌症共有的关键性质，^㊟即那些千差万别的混乱病理之下的共同点。这些性质包括当癌细胞的不死追求扭曲了生物学，它们有能力无限繁殖、生长新的血管逃避死亡、入侵组织并扩散到全身。这篇文章后来获得了数千次下载和引用，是《细胞》上发表的最受欢迎的文章之一。但它没有强调炎症——当时还没有。 Bäumler, Paul Ehrlich: Scientist for Life.

科学家在肿瘤附近观察到炎症已经很久了。但这种炎症起初被认为是完全有益的，它攻击肿瘤的方式与攻击病菌一样。1909年，在与埃利·梅奇尼科夫分享诺贝尔奖的次年，保罗·艾里希注意到癌细胞和病菌一样被免疫细胞监控和摧毁^㉆。他称这个过程是“免疫监控”，其中免疫系统紧密监视着身体，在大多数肿瘤变成全面癌症之前就把它们清理了。 Robert J. Moore et al., “Mice Deficient in Tumor Necrosis Factor-Alpha Are Resistant to Skin Carcinogenesis,” Nature Medicine 5, no. 7 (July 1999).

但20世纪以后，人们发现了一个更黑暗的现实，呼应了菲尔绍的观点。和艾里希猜想的一样，免疫系统确实会与肿瘤对抗，但它也会背叛身体，帮助它们生长扩散。癌症可以比免疫系统棋高一招，潜行匿踪地生长，甚至直接翻转抗肿瘤应答，利用它来生存下去。这种“肿瘤逃逸”在晚期癌症中非常突出，它总是寄生于大量免疫细胞，却极少被免疫系统拒斥。20世纪90年代末，英国科学家弗朗西丝·鲍克维尔（Frances Balkwill）提出，炎症会通过推动基因变化来帮助肿瘤进展。她研究了肿瘤坏死因子α（TNF-α），这是一种典型炎症细胞因子，通常由巨噬细胞和其他免疫细胞产生。它得名于将其在高水平注入肿瘤时能够杀死肿瘤细胞的能力。但鲍克维尔发现，TNF-α在低水平时行为会有所不同，反而会促进肿瘤。当她关闭小鼠的TNF-α基因，消除哪怕极低水平的TNF-α活动时，小鼠的肿瘤不发展了^㉆。研究TNF-α作为抗肿瘤剂的人惊骇地发现，炎症分子竟成了肿瘤的帮凶。鲍克维尔与意大利医生阿尔贝托·曼托瓦尼（Alberto Mantovani）一起，继续揭晓了慢性炎症疾病和肿瘤微环境有许多相似性。 1971年，犹大·福克曼（Judah Folkman）提出实体瘤依赖于血管生成。他和他的团队发现了血管生成因素，并激发了其他实验室也进行这一研究。

在波士顿的贝斯以色列女执事医学中心——哈佛医学院的一家教学医院——病理学家哈罗德·德沃拉克（Harold Dvorak）发现了癌症和常见慢性炎症状况——伤口——之间的关系。通过比较这两种状况，德沃拉克提醒人们注意到炎症可能导致而非遏制癌症。他在1983年有一个开创性的发现：癌细胞会分泌大量血管内皮生长因子（VEGF）蛋白。VEGF会让血管更“渗漏”（让分子活细胞能够更容易进出血管），刺激血管生成，即新生血管的生长。没有充足血供，实体瘤无法生存，血管生成能帮助癌症生长，就像帮助人类胚胎那样，让细胞得到大量营养和氧气来支持其野蛮扩张。德沃拉克的发现与其他科学家一道^㊟帮助拓展了抗血管生成治疗的道路，以阻止或逆转肿瘤生长。 Harold F. Dvorak, “Tumors: Wounds That Do Not Heal,” New England Journal of Medicine 315, no. 26 (Dec. 25, 1986).

然后他发现了一个意想不到的联系：慢性炎症中的巨噬细胞也会表达许多VEGF。VEGF通过各种方法刺激伤口愈合，包括血管生成。德沃拉克开始密切研究伤口，这是炎症演化出来要对付的经典祸害之一。他注意到，癌症和炎症有一些共同的基础发展机制。1986年，他在《新英格兰医学杂志》发表了一篇论文^㉆，题为《肿瘤：不愈的创伤》，凸显出实体瘤和创伤愈合之间的许多共同点，两者都偏离了正常的生长过程。 Harold F. Dvorak, “Tumors: Wounds That Do Not Heal—Redux,” Cancer Immunology Research 3, no. 1 (2015).

他承认这在当时算是个半开玩笑的说法，但随后几十年里，更多科学研究支持了他的假设，肿瘤像伤口一样不愈合这个想法有了坚实的分子基础^㉆。免疫系统感知到癌症就像病菌或创伤一样有害身体平衡，必须清除。如果你被小刀划破皮肤，出血的现象很快就会结束，但发炎还会持续数小时。红、热、肿、痛都会出现，血流会增加，细胞和液体从发炎、渗漏的血管中漏出。免疫系统奔向这个区域刺激血管生成、分泌生长因子，推动皮肤细胞再生和增殖，愈合创口。炎症要等修复完成以后才会退场。癌症的情况有很多相似之处。肿瘤中紊乱的多重细胞经历了严重的基因改变，引发不受控的生长，但它们也挟持了免疫反应，狡诈地存活下去，四处蔓延。和创伤一样，肿瘤会创造间质，一个由关联组织和血管组成的支持网络，模拟慢性炎症。免疫细胞分泌的生长因子本来是修复创伤组织的，如今变成支持肿瘤的野蛮增殖。癌症没有被治愈，而是被持续喂养长大。 Dvorak, “Tumors: Wounds That Do Not Heal—Redux.”David S. Dolberg et al., “Wounding and Its Role in RSV-Mediated Tumor Formation,” Science 230, no. 4726 (Nov. 8, 1985).Harold Dvorak, email to author, Feb. 2019.

德沃拉克提出他不是第一个将肿瘤与创伤相比较的人^㉆，他说这个观点也可以追溯到菲尔绍。创伤愈合环境为肿瘤生长提供了一个投机环境。20世纪80年代，科学家注意到注射了劳斯肉瘤病毒（一种会导致癌症的病毒）的鸡，仅在注射位置和其他创伤区域才出现肿瘤^㉆。外科医生则早已注意到肿瘤倾向于在愈合的切除边缘（手术切除部位）复发。“癌症不会创造，”^㉆德沃拉克在80多岁退休前写到，那时他希望能将更多时间投入到毕生喜爱的摄影之中。“它就是个邪恶的寄生虫，总是利用寄主的防御系统，本来这些系统是为其他目的而开发的。”一个正常细胞是怎么变形成了癌细胞？这一变形的核心，或者说关键的催化剂，就是炎症，它推动癌细胞获得所有温伯格和哈纳汉描述的基本特征。癌症前的炎症会促使细胞朝着恶性发展，或影响早期生长，而癌症引起的炎症则使其继续生长传播。炎症不是基因损伤的必要条件；癌症在未发炎组织中也会出现。即使肿瘤不是从慢性炎症组织中发展而来的，所有肿瘤都会造成一个发炎环境，被免疫细胞包围。这些细胞起初尝试摧毁肿瘤，如果它们没有成功，肿瘤就能腐化免疫应答从而为己所用。 Ben-Neriah Yinon and Michael Karin, “Inflammation Meets Cancer, with Nf-κb as the Matchmaker,” Nature Immunology 12 (2011).

人们认为一种称为NF-κB的蛋白质是“首席提琴手”^㉆，它是引导炎症反应的先声。NF-κB是一个转录因子，诱导炎症应答中数百个基因表达的调控蛋白，其中包括编码炎症性酶和细胞因子。它控制着许多不同免疫细胞的行为。NF-κB在浸润肿瘤的免疫细胞里被激活，它又反过来引导癌细胞里的NF-κB，吸引更多免疫细胞前往肿瘤——这个前馈循环最终导致了不受控制的疯狂增长。见，Maria Rosaria Galdiero, Gianni Marone, and Alberto Mantovani, “Cancer Inflammation and Cytokines,” Cold Spring Harbor Perspectives in Biology (2017);Mingen Liu, Anusha Kalbasi, and Gregory L. Beatty, “Functio Laesa: Cancer Inflammation and Therapeutic Resistance,” Journal of Oncology Practice 13, no. 3 (2017); Shanthini M. Crusz and Frances R. Balkwill, “Inflammation and Cancer:Advances and New Agents,” Nature Reviews Clinical Oncology 12 (Oct. 2015).肿瘤相关的中性粒细胞也正在成为肿瘤微环境的重要组成部分。Elaine Y. Lin et al., “Colony-Stimulating Factor 1 Promotes Progression of Mammary Tumors to Malignancy,” Journal of Experimental Medicine 193, no. 6 (March 19 2001).

许多免疫细胞参与了这个过程，但巨噬细胞是最关键的元凶之一。巨噬细胞通常把癌细胞像病菌一样吞掉，但也可能叛变^㉆。这些变节的巨噬细胞或者说肿瘤相关巨噬细胞，在大多数恶性肿瘤中都有发现。^㊟在有些情况下，它们甚至占到肿瘤质量的一半。携带这类巨噬细胞的肿瘤患者预后往往较差。从20世纪80年代以来，癌症研究者将巨噬细胞与肿瘤增长和癌症患者较差结局联系了起来。2001年，阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家杰弗里·波拉德（Jeffrey Pollard）表明，巨噬细胞促进了小鼠乳腺癌进展^㉆，并最终扩散到身体其他部位。巨噬细胞有助于肿瘤产生某些经典标志。它们产生免疫抑制分子，保护肿瘤不受免疫系统伤害。它们分泌生长因子和细胞因子如IL-6和TNF-α，促进肿瘤不受控制地生长。它们产生促进血管生长的VEGF，使肿瘤获得稳定血供。巨噬细胞会降解肿瘤的胞外基质（它的物理骨架），就像吞噬伤口的死细胞和碎片一样，为肿瘤扩散到身体偏远地带铺平道路。“致癌标志机制”是使癌细胞获得核心标志的机制。其中包括炎症和变异基因组（其变异大大加快了癌症形成的速度）。免疫逃避是许多癌症的特征之一，也被提升到了一种核心标志。见Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg, “Hallmarks of Cancer: The Next Generation,” Cell 144, no. 5 (2011).见，Bharat B. Aggarwal, Bokyung Sung, and Subash Chandra Gupta, eds., Inflammation and Cancer (Basel: Springer, 2014); Crusz and Balkwill, “Inflammation and Cancer: Advances and New Agents”; Shabnam Shalapour and Michael Karin,“Immunity, Inflammation, and Cancer: An Eternal Fight between Good and Evil,”Journal of Clinical Investigation 125, no. 9 (2015).表观遗传变化指通过将基因“打开”或“关闭”来影响基因表达的DNA修饰。这些修饰不改变DNA序列，而是改变细胞“阅读”基因的方式。生活方式和其他环境因素会带来DNA的表观遗传变化。Dawit Kidane et al., “Interplay between DNA Repair and Inflammation, and the Link to Cancer,” Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 4, no. 9 (2014).

2011年，温伯格和哈纳汉增加了两个癌症标志^㉆，它们会帮助细胞实现其他癌症核心标志。一个是基因组不稳定性和变异，另一个则是炎症。无论炎症出现在癌症之前或之后，它都能影响其所有生命阶段^㉆，从最初将正常细胞转化成恶性细胞的遗传（或表观遗传^㊟）影响，到癌症在炎症组织环境中的持续生长、扩张，免疫逃逸^㉆。甚至癌细胞内部信号也可以是炎性的。肿瘤基因（或者说驱动癌细胞分裂的变异基因）会促进炎性分子产生。实际上，癌症中起作用的许多基因都影响炎症。它们开启细胞内炎症通路，或在细胞外产生炎症环境。在癌症中，炎症是这场致命密谋不可分割的一部分，它可以同时是点燃火焰的柴薪和助长火焰的燃料。 Sergei I. Grivennikov, Florian R. Greten, and Michael Karin, “Immunity, Inflammation, and Cancer,” Cell 140 (March 19, 2010); Hugo Gonzalez, Catharina Hagerling, and Zena Werb, “Roles of the Immune System in Can cer: From Tumor Initiation to Metastatic Progression,” Genes & Development 32 (2018).

至少有1/4的癌症起源自明显的慢性炎症^㉆。在我自己的专业里，炎症会从消化道任何地方跳出来，从口腔到肛门。慢性不受控的炎症会导致从轻到重的消化道问题，增加癌症风险。严重胃灼热会让连接口腔到胃的食道泡在酸性液体中。随之而来的炎症扭曲下食道细胞，导致一种称为巴特雷食管的癌前病变。乳糜泻患者如果没有严格避免麸质食物，可能会出现持续的肠道发炎，增加他们患上数种肠道癌症的风险。克罗恩氏症患者或溃疡性结肠炎患者的结肠长期发炎，结肠癌概率增加，必须经常做结肠镜检查。在健康人当中，大多数结肠癌始于息肉，它是结肠内壁上的肉质小凸起，可以在结肠镜检查中切除。特定类型的息肉有可能会在某天转变成癌症，而另一些则是无害的。一些息肉是在结肠细胞为了防御慢性炎症，试图将发炎的结肠组织隔开时形成的。和感染有关的慢性炎症也会导致癌症。在胃里，螺旋状的幽门螺杆菌会让胃组织发炎，为溃疡和胃癌创造条件。在肝脏，乙肝或丙肝病毒感染或大量饮酒会让组织产生炎症，增加癌症风险。免疫系统保护我们的方式不仅有破坏肿瘤细胞，也包括除去导致慢性炎症的病菌。其他身体系统也很容易出现慢性炎症。在肺部，吸入的伤害性物质如香烟烟雾、空气污染和石棉引起的炎症容易导致肺癌。肺部无法分解石棉纤维，巨噬细胞在试图保护修复肺部组织的过程中会出现大规模的慢性炎症反应。 Eran Elinav et al., “Inflammation-Induced Cancer: Crosstalk between Tumours, Immune Cells and Microorganisms,” Nature Reviews Cancer 13, no. 11 (Nov. 2013) Medicine 368, no. 2 (2012); Thorlakur Jonsson et al., “Variant of Trem2 Associated with the Risk of Alzheimer's Disease,” New England Journal of Medicine 368, no. 2 (2012).

在不受控制的慢性炎症所在之处，癌症可能亦步亦趋，或者发生概率更大。不过也有例外。并非所有炎症组织的癌变风险都同等上升。例如，关节或脑部即使有严重炎症，癌变风险也基本上不会增加，这支持了一种相关的说法，即常驻菌较少的一些地方可能不易发生炎症相关的癌症^㉆。医生在应对炎症组织时十分警觉。在内窥镜下，带有摄像头的软管穿过肠道，我通常看到的炎症都是肉眼可见的。或者，寻找炎症的病理学家在检查内窥镜检查获取的小块组织时，也会发现其踪迹。我还可以选择各种影像学和血液测试。当我诊断出患者的消化道炎症时，我会试着用药物、饮食和调整生活方式等方法加以治疗以降低癌症风险。有时候需要消除炎症的起因：病菌、化学物质、特定事物或者其他环境污染物。另一些时候需要抑制炎症本身，如一些原因不明的自体免疫性疾病。大多数存在慢性炎症组织的情况下，我们会很担心癌症正在酝酿。我会把活检送去病理学家那里，让他们排除癌前病变的情况。但通常，无形的剧变是在细胞水平上在身体组织中登场的，当炎症产生癌症时（反之亦然）发生的微小变化能完全逃过常规医学检测。2017年夏天，CANTOS的结果开始迫使肿瘤学家和其他医生重新思考炎症和癌症。在我自己的工作中，有明显炎症组织的患者都会加以治疗以防癌症。相反，里德克和利贝所指的那种炎症低鸣于背景之中——低调无声，只能通过CRP才能检测到。他们猜测，在他们的中年人群研究中癌症风险降低，是因为抑制隐藏炎症可能已经防止了早期的、未检测到的肿瘤进展成全面爆发的癌症。大多数慢性炎症会增加癌症风险，即使是在无炎症的身体部位也是这样。但炎症显示出了不一致性。一些炎症性疾病会增加特定癌症风险，降低其他癌症风险或几乎不对患癌概率造成影响。与癌症绑在一起的炎症无论是公开或隐匿，可能在每种情况下都独一无二，许多不同细胞通过不计其数的信号谈话，勾勒出免疫反应独一无二的指纹。这里的可能性就和癌症自身的迭代一样不可胜数。 Ruslan Medzhitov, email to author, June 2021.

耶鲁医学院的免疫生物学教授鲁斯兰·麦哲托夫（Ruslan Medzhitov）对先天免疫系统的兴趣始于20世纪90年代初，当时他还是莫斯科大学的学生，他相信许多发展中的肿瘤之下隐藏着炎症^㉆。他提出，一个健康细胞依赖于充足的氧、营养和生长因子供应来保持健壮。缺乏这些资源（或超载了不需要的资源）会给细胞适应逆境时造成压力。如果这些压力超出细胞能应对的范畴，它就会随之死亡。组织能够容纳少数或许多已死和将死的细胞，这些细胞有不同程度的功能障碍。 Hoeffel and Ginhoux, “Fetal Monocytes and the Origins of Tissue-Resident Macrophages.”

通常死细胞会被巨噬细胞吞噬，它们占大多数组织的10%～15%。如梅奇尼科夫在几个世纪以前预测的，巨噬细胞不仅在身体防御中作用重大，在维护身体组织方面也不可或缺。例如，它们帮助骨骼周转、肝脏组织再生（它们组成所有肝脏细胞的1/5）、重建大脑神经联系。居住在组织中的巨噬细胞帮助细胞保持健康。它们会“品尝”周围的环境^㉆，感知组织信号，记住组织过去的健康历史，相应调整自身行为。但在最坏的情况下，如果有许多死细胞和极端的组织功能失调，更多巨噬细胞和其他细胞会被招募到这个区域。当检测到明确的炎症时，保护反应已变成适应不良。 Ruslan Medzhitov, “Origin and Physiological Roles of Inflammation,” Nature 454, no. 7203 (2008).

在明显的炎症组织和健康组织之间，有麦哲托夫称之为“副炎症”（parainflammation）的东西^㉆，他于2008年提出了这个术语，描述正常细胞中应激引发的近乎低语的炎症。副炎症可以被理解成对先天免疫基因的激活，也是现代疾病中常见的隐匿炎症的又一个版本。副炎症最初的目的是保护性的，它帮助组织适应应激环境，旨在恢复其功能。但如果组织应激持续，炎症就会变得适应不良，继而转为慢性。副炎症分为许多级来反应组织功能不良的程度，让明显/隐匿的炎症不再是非此即彼的二分概念，而更像是连续的实体。 Bharat B. Aggarwal et al., “Inflammation and Cancer: How Hot Is the Link?,”Biochemical Pharmacology 72, no. 11 (Nov. 30, 2006); Joydeb Kumar Kundu and Young-Joon Surh, “Inflammation: Gearing the Journey to Cancer,” Mutation Research/Reviews in Mutation Research 659, no. 1 (July 2008).Audrey Lasry et al., “Cancer Cell-Autonomous副炎症parainflammation Mimics Immune Cell Infiltration,” Cancer Research 77, no. 14 (2017).

一些研究将隐匿炎症和不同类型的癌症联系起来^㉆，包括淋巴瘤和结肠癌、肺癌、前列腺癌、胰腺和卵巢癌。研究还表明，隐匿炎症的标志（如CRP）升高与某些癌症风险更高、预期生存率更差有关。有一些抗炎药物或可用于通过治疗隐匿炎症来预防癌症。在旧金山的加利福尼亚大学，博士后研究员德菲·阿兰（Dvir Aran）就职于医学科学家阿图尔·布特（Atul Butte）的实验室，他想知道为什么阿司匹林和其他非甾体抗炎药可以降低一些癌症风险（包括结肠癌），即使患者有时并没有明显发炎。阿兰觉得，一个原因可能是副炎症与基因突变相互作用引发了癌症^㉆。在2017年的一项小鼠研究中，他研究了极为微小的炎症——小到只能通过分析肠道内衬上皮细胞的蛋白质来检测。这种情形中没有充满炎症组织的典型炎症细胞。阿兰随后在这种副炎症组织里识别出一种特殊的基因表达模式，并在数以千计的人类肿瘤和癌细胞系里寻找这一独特印记——类似于巨噬细胞的基因表达。他在几种癌症类型中发现了副炎症。这是癌症发展中的一个重要因素，对预后有重要影响，而且配合其他引发癌症的遗传变异。阿兰还注意到，使用非甾体抗炎药，在人类组织中可以很大程度上消除副炎症。瞄准炎症来预防癌症不是一个简单的任务。看得见才能引起警惕：当炎症显而易见，我们会试着扑灭这些火焰。但通常早在我们看见之前很久故事就已经开始了，风起于青苹之末，起于一个孤立的场景，一小批孤单的细胞受到环境的伤害，也许是因为呼吸的空气，或者吃下去的食物。隐匿的炎症它慢慢燃烧，终成燎原之势。说不定它游荡在我一个亲戚身上，她接触滑石粉多年后被诊断出卵巢癌；或者是一个朋友，他幼年时呼吸着严重污染的空气，当他诊断出右肺部有个快速生长的侵袭细胞团时，才刚当上爸爸。当然，这些都是空泛的臆测。要想实时看到事情发生之初是不可能的，也无法了解是谁、在哪里、如何以及为何一个好好的细胞（然后又带上其他好好的细胞）叛变的全部细节。但如果我们能挥退时光，希望找到某个完美的时刻来阻止癌症的发生，预防伤口（既是字面意义上也是形象上）从一开始的失控，隐匿的炎症是一个有希望的目标。在增加癌症风险方面，隐匿炎症可能与公开的炎症一样重要。