炎症：食物、微生物和疾病的故事

译注：需最近的医护人员进行紧急复苏的代码。

凌晨两点我惊醒了，传呼机在响，医院警报器在呼叫。对讲机对面有人报出蓝色位置代码^㊟，离我的值班室很近。我迷迷糊糊奔过波士顿大学医学中心的大厅，此时杰伊和我是这里的实习医生。杰伊命中注定的那场疾病首次来袭还是几年后的事。那个晚上是我遇到的第一次心脏骤停。我白大褂口袋里放了一本萨巴丁的《医学口袋书》，打印出来的主管的“实习紧急情况”邮件，四支笔，几个回形针，一个小手电，一个膝盖锤，一根发带，还有一些零钱。还有恐惧。我走进那个男人的病房，现场充满混乱和忙碌，人声起伏，有人在关电视，充斥着吃了一半的食物的气味，又热又浓又油腻。我攀上他病床的一侧，膝盖放在他臀部，把体重压在自己手臂上开始重压他的胸腔深处。我感觉到他的肋骨在我指下嘎吱作响。几分钟后有人替下了我，新的手臂和力量加入进来，试图解救这具瘫软的身躯。过了一段时间，我们宣布了他的死亡。一片惊骇之中，所有我们工作的狂热，所有这些氛围和生命力仿佛从房间里瞬间蒸腾而去，好像从未出现过。这个场景在我培训时及其后不断重演，在全国所有医院里由其他人员反复再现，直到我对这种情绪和冲突变得麻木，认同了我们在生命最后时刻的努力近乎徒劳。一周以后，我一边吃着炒蛋和土豆饼当早餐，一边在听关于狼疮的风湿病专家讲座，这是一种身体攻击自身组织的疾病。在大学和医学院经过八年系统化的学习，我来到了这个国家最繁忙的一家城市医院，这是一家位于波士顿南端的医疗中心，建于19世纪，旨在为贫困人口提供医疗照护，这个使命持续到了今天。囚犯、酗酒者、新移民、受虐妇女和流浪者充斥着这里的病房，有些人患有我再也不会遇到的疾病。那个早晨，我尽量把注意力集中在狼疮用炎症攻击的不同身体部位上——皮肤、关节、肾脏、胃、肺、心脏、脑——当时我已值班超过24小时。我是很困，但也没兴趣。我对风湿病学不太感兴趣。这种疾病感觉抽象又不连贯，没有明确的起始和终点，各种模糊的症状跟着身体免疫系统的心情和不知所谓的自我伤害能力变来变去。相比之下，心脏病从表面上看很简单，有着逻辑理性的基础。我们已经知道，一个四腔室的肌肉把血流泵经全身，大血管分支成较小血管，这个网络为组织和器官输送养料，就像给房子输送水和燃气的管道。血液里有太多胆固醇（来自不好的基因或饮食偏好）会在血管壁上堆积，阻碍流入心脏的血液甚至使其停滞，导致心脏病发作。蓝色警报那个患者便是如此。心脏病是一个管道问题，心脏病学家用他们的工具修理堵塞的管道。这种观点在我们的集体意识里传给一代又一代医学生。但在20世纪末21世纪初，心脏病开始在发达国家不断夺走大量生命，科学家开始理解胆固醇不是唯一的元凶，炎症在其中亦十分重要。作为实习医生，我每天的工作里充斥着外在的炎症。它是远祖们演化出的反应，帮助身体抵御日常环境的大量攻击；创伤会激它现身：烧伤患者喘着气被送进急诊室，他们的皮肤红肿爆裂，片片剥落；吞下了清洁液企图自杀的孩子胃部坑坑洼洼，充满流血的溃疡。任何病菌感染都会唤起炎症反应，自体免疫和过敏性疾病也会。临床上，因风湿性关节炎而毁容和残疾的患者，他们肿胀多节的手几乎无法活动；银屑病患者鳞片似的瘙痒斑块痛苦地叙说它们的故事。在新英格兰寒冷的冬日里，患有红斑狼疮的女子手指和脚趾发白，用帽子和围巾遮挡她们鼻子和面颊上蔓延的灼痛皮疹。在一个漫长的值班夜里，我在资深医师指导下用小手术刀切开了一个男人背上一块绷紧的灼热皮肤。隔离感染的脓液和炎症组织终于见了天日，黄绿色的恶臭液体流到我的手套上，溢出死亡和垂死的免疫细胞、细菌和废弃组织。与之形成鲜明对比的是，心脏病中的炎症通常无法用肉眼察觉。就在我初识医学的时候，自现代医学深处，正酝酿着看待心脏病和其他常见“杀手”的全新方式。如今有证据表明，心脏病专家所面对的是困扰着风湿病专家的那种力量的弱化版本。这种慢性、低水平、“隐匿”的炎症，也与现代诸多其他疾病有关，如肥胖、糖尿病、癌症和自体免疫性疾病。它甚至在衰老、神经退行性疾病如阿尔茨海默病，以及精神疾病中起着作用。炎症比我还是学生时想象的远为普遍。梅奇尼科夫的巨噬细胞在隐匿的炎症中占据主导地位，出没于各种场所：通往心脏的血管、身体脂肪、胰腺、肿瘤组织和脑。炎症——人类所知最古老的疾病——或许是贯穿几乎所有疾病的一条共同线索。在我第一次蓝色警报中促成患者死亡的，亦有隐匿炎症之功。但这个观点尚需数十年才会被发现，从基础科学实验室中缓慢而颠覆性的萌芽，到在人类身上的证明性测试，再到于胆固醇之外夺取人们的承认。而这个观点的根源可以追溯到很久以前：对心脏病中炎症的现代观点，不过是鲁道夫·菲尔绍往日学说的复活。 James E. Dalen et al., “The Epidemic of the 20th Century: Coronary Heart Disease,” American Journal of Medicine 127, no. 9 (2014).Thomas H. Lee, Eugene Braunwald and the Rise of Modern Medicine (Cambridge, MA: Harvard University Press, 2013).

1969年，彼得·利贝（Peter Libby）来到加利福尼亚大学圣地亚哥校区（UCSD）崭新的医学院的第一天，他听了传奇心脏病学家尤金·布劳恩瓦尔德（Eugene Braunwald）关于风湿性心脏病的讲座，他爱上了这个领域。利贝的旅程开始于一个医学知识爆发增长的时代。在20世纪下半叶，严格的研究方法在理解疾病成因中大获进展，各种疾病的疗法也急剧增加。过去脊髓灰质炎曾是一种毁灭性的疾病，让不计其数的儿童瘫痪或跛足，囚于铁肺中延续生命，而在1952年，乔纳斯·索尔克（Jonas Salk）的神奇疫苗第一次令这种疾病可以被预防了。在这个世纪中叶被视为晴天霹雳的心脏病，死亡率在随后的几十年里急速下降^㉆。见证了这些重大进展^㉆将过去无力回天的疾病变得可以治疗甚至治愈，让人们不由得对医学进步满怀热忱信念，令过去几个世纪里的医学宿命论有所让步。利贝在受到成功鼓舞的同时，也对这些成功的基石有所认识。他知道，科学并非众多顿悟，以摘得奖项与揭晓绝对真理告终；它往往是关于发现和重新发现，关于杂乱无章、缓步渐进的收获，充满了逆转，以及学科交叉的滋养。在物理上它蛮力攀援，没有连贯的道路或坚实的港湾。真正新颖的想法少之又少，而挖掘自然秘密是艰苦的劳作。在跨进心脏病学的第一步，利贝不知道这段旅程会把他往回带到多远的过去，他起步的工作将如何从医学最古老的分支，从已经尘封的历史之中渐次成形。 Peter Libby, interview with author, February 2019.

毕业以后，利贝成了波士顿布莱根妇女医院的实习医生，这是哈佛医学院的一个教学医院。他在那里接受布劳恩瓦尔德的指导，研究急性心肌梗死的相关项目。这是由于血流受阻造成的死亡和疤痕心脏组织，这一领域最终催生了预防和治疗心脏病疗法的现代化。心脏病当时被认为是那种没有中间状态的、全或无的现象，是毫无预警的闪电袭击。布劳恩瓦尔德希望能搞清楚如何减少这场风暴席卷之后留下的死亡组织。利贝在实验室勤恳工作，但他很快就不再满足于现状了。心脏病的终局没有点燃他的好奇心，但其开端令他想要一探究竟^㉆。什么是最初的损害，什么是心脏病的起因？历史上曾将胆固醇当作罪魁祸首。 Michael E. Silverman, “William Heberden and Some Account of a Disorder of the Breast,” Cllinical Cardiology 10 (1987); Joshua O. Leibowitz, The History of Coronary Heart Disease (Berkeley: University of California Press, 1970).

两个多世纪以前，1768年，英格兰女王的私人医生威廉·赫伯登（William Heberden）曾和利贝一样对这个问题殚精竭虑^㉆，他首次向同事描述心脏病时说：一种胸部疾病，有强烈和特定症状为标志，有巨大的危险……它发生的位置、窒息感和焦虑感，称为心绞痛可能不恰当。患有此病的人在走路时（尤其在上坡时，和进食后不久）会有痛苦的、最为不适的胸部感觉，仿佛生命将就此消亡；但当他们静止不动，所有的痛苦都消失无踪。赫伯登的报告饱受赞誉，不仅因其明晰详尽，也因这些描述中含有奇妙的韵律。他描述了心脏疾病（或我们今日所知的心绞痛）带来的胸痛。但赫伯登不知道是什么导致了患者的症状。他假定原因是溃疡或痉挛。 O. F. Hedley, “Contributions of Edward Jenner to Modern Concepts of Heart Disease,”American Journalof Public Health28(1938);Silverman,“William Heberden.”

他的一个学生爱德华·詹纳（Edward Jenner，后来研发了世界首个天花疫苗）怀疑，冠状动脉的堵塞可能与一个患者心脏病导致的胸痛有关。有一天，他在尸检时仔细解剖了一个患者的心脏^㉆，写道：“检查了心脏的所有部位，我没有找到任何原因可以导致他突然死亡或此前的症状，我在靠近心脏底部的地方做了一个横切面，这时我的刀卡在了非常坚硬、砂砾状的东西上，出现了缺口。我清楚记得自己抬头看了看天花板，它很旧了而且有点掉渣，我以为是不是有石膏掉了下来。但进一步检查发现了真实原因：冠状动脉变成了骨样的管道……这些凝固物质是可凝结淋巴或其他液体的沉积，渗出到了动脉的内表面。” John Baron, “Review of the Life of Edward Jenner, M.D., LL.D., F.R.S.,” The Medico- Chirurgical Review and Journal of Medical Science 33 (Oct. 1, 1838): 497.洛布斯坦被认为是第一个使用动脉硬化这个术语的人，他还注意到了主动脉内层的炎症。他将这种疾病的早期发现归功于公元一世纪的一位医生，古希腊的阿莱泰乌斯（Aretaeus of Cappadocia）。Georg Wick and Cecilia Grundtman, eds., Inflammation and Atherosclerosis (New York: Springer, 2012).动脉硬化是一个通用术语，用来描述导致血液循环不良的动脉硬化和狭窄。动脉粥样硬化是最常见的动脉硬化类型，是指脂肪、胆固醇和其他物质在血管壁上的堆积。William Osler, The Principles and Practice of Medicine, 6th ed. (New York: Appleton, 1906).

1778年，他给赫伯登写信：“由于冠状动脉无法发挥功能，心脏必须承受多大的痛苦……若承认这即是这种疾病的原因，恐怕医学界寻找疗法的努力将徒劳无功。”^㉆但詹纳没能理解这些沉积物究竟是什么组成的。1829年，法国病理学家、外科专家让·洛布斯坦（Jean Lobstein）^㊟命名了詹那观察到的东西，并将其描述为“一种黄色物质，像豌豆泥，夹在（血管）内部和中间层之间”^㉆。洛布斯坦称这种疾病为动脉硬化[arteriosclerosis，如今常和动脉粥样硬化（atherosclerosis）互换使用]。^㊟但这种堆积物的成因仍然成谜。大多数人相信心脏病是老化所致，是时间流逝不可避免的印记，就像皮肤皱纹、关节磨损或死亡本身一样。威廉·奥斯勒（William Osler）医生曾说长寿“是个血管问题，有道是‘一个人的年龄就是他的动脉年龄’”^㉆。 Gilbert Thompson, ed., Pioneers of Medicine without a Nobel Prize (London: Imperial College Press, 2014).

一个世纪以后，第一个把胆固醇和心脏病联系起来的是一位年轻俄国医生，尼古拉·阿尼奇科夫（Nikolai Anitschkow）。他的黑框眼镜架在高高的颧骨上，对白兔们很着迷。^㉆ Thompson, Pioneers of Medicine.laques: Alexander Ignatowski, “Changes in Parenchymatous Organs and in the Aorta of Rabbits under the Influence of Animal Protein [in Russian],” Izvestia Imperatorskoi Voenno-Medicinskoi Akademii 18 (1908).

在这个时候，动脉粥样硬化在文献里已有充分描述，但仍然被未知笼罩，人们认为它是衰老的自然后果（且不可治疗）。阿奇尼科夫受到医生同事亚历山大·伊戈那托斯基（Alexander Ignatowski）的启发——后者用兔子做研究来了解饮食中的蛋白质是否有毒性或是否导致早衰。这个观点是几年前埃利·梅奇尼科夫提出来的^㉆。伊戈那托斯基尝试了其他科学家从没做过的事：在动物身上诱发动脉硬化。他给兔子喂食牛脑、肉、奶和蛋，几周以后，他就兴奋地发现兔子的主动脉血管中出现了斑块^㉆——与人类动脉粥样硬化一样的斑块。但用蛋白重复试验时，斑块没有形成。 A. Windaus, “Ueber Der Gehalt Normaler Und Atheromatoser Aorten an Cholesterol Und Cholesterinester,” Zeitschrift für Physiologische Chemie 67 (1910).Nikolai N. Anitschkow and S. Chalatov, “Ueber Experimentelle Cholesterinsteatose Und Ihre Bedeutung Fur Die Entstehung Einiger Pathologischer Prozesse,”Zentralblatt für allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie 24 (1913); Nikolai N. Anitschkow and S. Chalatov, “Classics in Arteriosclerosis Research: On Experimental Cholesterin Steatosis and Its Significance in the Origin of Some Pathological Processes,” Arteriosclerosis 3 (1983).

阿奇尼科夫对此有自己的假设。他注意到，蛋黄、脑这样富含胆固醇的食物在伊戈那托斯基的研究里造成了最大的变化。他还记得，德国化学家阿道夫·温道斯（Adolf Windaus）1910年的一篇论文描述了动脉粥样硬化斑块中的胆固醇浓度远高于正常动脉壁^㉆。在一个医学生帮助下，阿奇尼科夫决定重复兔子实验。他用喂食管将纯胆固醇泵入兔子的胃。几个月以后，斑块开始在主动脉中形成。当他在显微镜下用偏振光分析这些斑块时，发光的胆固醇酯跃入视野^㉆：“我们研究的主旨……为什么只有特定营养物质如蛋黄或脑会引起特定的机体改变。由于通过喂食纯胆固醇可以看到同样的变化，无疑，正是这一物质在机体内以液态-晶体液滴状沉积，在各种器官里引起了异常的破坏。” Daniel Steinberg, “In Celebration of the 100th Anniversary of the Lipid Hypothesis of Atherosclerosis,” Journal of Lipid Research 54 (2013).

阿奇尼科夫的想法在早期受到了怀疑。兔子终究不是人，而他泵进兔子胃里的纯胆固醇量非常巨大，远超人类正常摄入的量。但阿奇尼科夫的研究带来了“脂质假说”的发展——认为血液高胆固醇是动脉粥样硬化的主要原因。随着日转月移，人们做了更多工作和进一步研究^㉆，脂质假说将得到广泛接受。 Framingham Heart Study: Laying the Foundation for Preventive Health Care, National Institutes of Health, https://framinghamheartstudy.org/fhs-about/.

在20世纪中期，脂质假说在里程碑式的弗莱明翰心脏研究中得到证实，这项研究观察了马萨诸塞州弗莱明翰小镇居民的心脏病风险因素^㉆。在此之前，人们对心脏病的风险因素所知甚少。事实上，所谓“风险因素”这个词就起源于这项研究。20世纪50年代，动脉阻塞、高血脂和高血压都还被视为衰老不可避免的后果之一，而且没有治疗方法。但到了20世纪60年代，弗莱明翰研究发现吸烟、高血压、糖尿病、肥胖和高血脂与心脏病风险升高有关，而锻炼与风险降低有关。明尼苏达州的生理学家安塞尔·凯斯（Ancel Keys）观察到，从动物产品中摄入大量饱和脂肪与血液中胆固醇水平升高及后续心脏病相关。遗传学研究也揭示了遗传高血脂症状和儿童过早出现心脏问题的关联。“The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial Results. I. Reduction in Incidence of Coronary Heart Disease,” Journal of the American Medical Association 251, no. 3 (Jan. 20 1984).Daniel Steinberg, The Cholesterol Wars: The Skeptics vs. the Preponderance of Evidence (San Diego: Academic Press, 2007).

随着高质量的观察性试验不断将高血脂水平与心脏病联系起来，研究开始强烈关注降低胆固醇水平的效果。1984年的一项冠状动脉初级预防试验（如今已十分知名）表明，使用降低胆固醇的药物将高胆固醇男性心脏病发病率降低了19%^㉆。此后，美国国立卫生研究院（NIH）推动了常规筛查检查高血脂，并推荐对风险增加人群进行积极治疗。美国国家胆固醇教育计划（The National Cholesterol Education Program）旨在预防冠心病^㉆，当时至少成了一个公共健康目标。很快，人们发现了被称为他汀类的强大新药，能够抑制体内胆固醇合成，降低血液胆固醇水平，开创了预防心脏病的革命性时代。后来，称为PCSK9抑制剂的药物也被用于降低血液胆固醇水平。来自弗莱明翰试验和其他研究的流行病学证据以及临床干预数据，确立了脂质假说在科学界的长久地位。20世纪70年代初，在加州大学旧金山分校的利贝了解到血液中胆固醇的升高是动脉粥样硬化的一个重要因素。医学院院长、弗莱明翰研究早期研究者之一约瑟夫·斯托克斯（Joseph Stokes）向医学生们描绘了一幅生动的图景。过量胆固醇游荡到滋养心脏的动脉里，阻塞动脉壁，阻挡住了血流，形成了动脉粥样硬化的脂肪斑块，也就是洛布斯坦描述的黄兮兮的豌豆泥。这很大程度上是个管道不通畅的问题，由脂肪、油和怠惰引发：一个平实的机械过程，很好想象，一个对当代最致命疾病在直觉上令人满意的解释。但从医学院毕业以后去了布莱根妇女医院当住院医师的利贝，虽然说不上原因，却感觉这不是全部的故事。他最喜欢的教科书，斯坦利·罗宾斯（Stanley Robbins）的《疾病的基础》（Pathologic Basisof Disease）和霍华德·弗洛里（Howard Florey）的《普通病理学》，从不同角度探讨了疾病。罗宾斯专注于个别器官系统可能出现的问题，这个方法与医师专门领域的区分一致，其章节涵盖头部、颈部、心脏、肺部、肠道、肝脏、肾脏、皮肤、骨骼和神经；《普通病理学》则深入研究了疾病间的共性，以及从健康到疾病变化背后的过程，如创伤组织中燃起的炎症，及其后的创伤愈合，形成厚厚的疤痕。还有细胞自杀——一种可预测的受控程序，就和夜间休息一样，是与癌症杂乱的寄生性复制和生长正相反的过程。利贝着迷于普通病理学，特别是炎症以及与它紧密相连、深埋于肥沃土壤中的医学分支：免疫学，弗洛里的教科书在他的科学和医学智识成长中如此重要，以至于他在余生中都未将这本蓝色大书放进过办公室，而是一直藏在家里最喜欢的木头书架上。 Russell Ross and John A Glomset, “The Pathogenesis of Atherosclerosis: (First of Two Parts),” New England Journal of Medicine 295, no. 7 (1976); Russell Ross and John A Glomset, “The Pathogenesis of Atherosclerosis: (Second of Two Parts),”New England Journal of Medicine 295, no. 8 (1976).

在西雅图，过去将冠状动脉看成被胆固醇堵塞的老管道——就像厨房水槽下锈蚀的金属管一样死气沉沉——这种看法已经受到挑战。1976年8月，西雅图华盛顿大学的病理学家罗素·罗斯（Russell Ross）和同事约翰·格罗姆塞特（John Glomset）在《新英格兰医学杂志》发表了一篇论文^㉆，敦促科学家们探索脂质以外的问题，考虑动脉壁在动脉硬化中的作用。罗斯提出了“创伤响应”假说。他说，动脉粥样硬化开始于排列在冠状动脉（向心脏供血的血管）内壁上的单层内皮细胞的损伤。这一初始损伤可能是由血液中胆固醇过量引发，但也可能是像高血压这类对血管壁的压力所致。这些损伤可能导致平滑肌细胞和其他组织增生，类似于良性肿瘤，在身体尝试愈合创伤时导致更多胆固醇堆积在这一区域。罗斯呼吁对风险因素（高胆固醇、高血压、糖尿病、吸烟甚至遗传因素）与心脏病的关联机制进行更多研究，特别是它们在细胞和分子水平上的影响。他想知道，这些影响是否都可以在内皮细胞损伤的基础上得到解释。罗斯的假设指出了目前的知识缺口，并为未来研究提出了方向。不过这篇论文没有提到炎症，而且显而易见的后续问题也尚未被问及：动脉壁的损伤，是否意味着炎症随之而来？在住院医师最后一年时，利贝知道自己可以继续成功发表关于心肌梗死的论文，在哈佛大学安顿下来。但他成长于伯克利20世纪60年代学生运动的环境下，有一种固执反叛的个性带着他偏离康庄大道。他有一种预感，搞懂动脉壁将揭开更多谜团。但这就意味着他要迈出艰难一步，离开他的导师布劳恩瓦尔德。利贝考虑加入罗素·罗斯在西雅图的实验室，但他妻子已经在波士顿安顿下来了。于是他决定想想别的办法。1976年6月，他走进布劳恩瓦尔德的办公室，开门见山地说：“我想研究别的东西。”然后他描述了自己的想法。布劳恩瓦尔德迷惑地直瞪了他好一会。然后他拿起电话，告诉熟人有个聪明的年轻医生正在血管生物学的新兴领域寻求基础科学培训。 Peter Libby, “Johann Sebastian Bach: A Healer in His Time,” Circulation Research 124, no. 9 (2019).

很快，利贝在学习心脏病学的同时也沉浸于免疫学研究，追随直觉的火花，布劳恩瓦尔德曾称之为“追索的战栗”。心脏病学和免疫学是两个领域，就像医学书里把它们分开的那些书页一样相距甚远。但利贝对偶然的智识交汇并不陌生。在伯克利读本科时他就曾热情洋溢地学习生物化学和法国文学。他广泛的兴趣游走四方，从沉迷于巴赫，到如饥似渴地阅读历史小说^㉆。 Virchow, Cellular Pathology.

利贝第一次接触到鲁道夫·菲尔绍的学说，是在伯克利本科的生物学课上看到他的著名说法“omnis cellula e cellula”——所有细胞都来自此前存在的细胞。而现在他发现自己非常着迷于菲尔绍写的那些晦涩论文，其中谈及炎症在动脉粥样硬化中的作用。菲尔绍早在1858年就假定，炎症在心脏病中起到重要作用^㉆，他在一次演讲中说道：“脂肪改变状态前的受激状态与我们在发炎部位看到的肿胀、浑浊和增大相当。因此我毫无疑虑地支持旧的观点，认为动脉内膜的炎症是所谓动脉粥样变性的开端。” Joseph Hodgson, A Treatise on the Diseases of Arteries and Veins, Containing the Pathology and Treatment of Aneurisms and Wounded Arteries (London: Underwood, 1815).

这里的“旧观点”是指早些时候的医学家如约瑟夫·霍奇森（Joseph Hodgson）和皮埃尔·雷尔（Pierre Rayer）等人，他们推测炎症和心脏病之间存在关联^㉆。但菲尔绍推进了我们对这一过程的理解。他对狗的实验细致优雅，表明血管壁上的机械和化学压力在整个血管壁几乎所有层上都引发了强烈的炎症。他创造了变形性动脉内膜炎（endarteritisdeformans）这个词来描述血管发生的事。斑块堆积或者动脉粥样斑块是血管内壁炎症过程的产物，这是对刺激物的反应，一种以癌细胞生长的强度来愈合的生长。 Wick and Grundtman, Inflammation and Atherosclerosis.

在菲尔绍眼中，炎症是这场戏剧中的活跃演员，是有罪方而非仅仅是旁观者。他指出，动脉粥样硬化开始虽然只是血管壁表面下的轻微脂肪肿胀，它的进展阶段涉及“深藏于相对正常表面之下的储库”^㉆会突入血管腔，导致“与其他暴力的炎症性过程同样具有的破坏性的后果”。 J.B.Duguid,“Pathogenesisof Atherosclerosis,”Lancet2,no.6586(Nov.19,1949).

但当时的另一位领军病理学家卡尔·罗基坦斯基（Carl Rokitansky）不同意菲尔绍的看法。他不相信动脉粥样硬化是个炎症过程^㉆，或者炎症在其中扮演什么中心作用。他认为血液产物在冠状动脉中形成黏性斑块是因为一种新的体液不调，即四种体液的失衡。他承认血管中有炎症存在，但这可能是次要的，这是斑块造成的反应，而非其病因。他们就此激烈争论，并在他们后来的整个职业生涯中持续不散。在菲尔绍死后，炎症在动脉粥样硬化中的作用在很大程度上被遗忘了，20世纪的医学文献中大多没有它的身影，只有少数例外。这个空白恰好与“心血管流行病学”的出现吻合，这个领域专注于确定心脏病的风险因素。以弗莱明翰研究为典范，研究方法改进后革新了这个学科，它能更成功地预测谁会遭受心脏病，又是为什么。但这一转变可能分散了人们在生物和细胞层面上整体的理解，忽视了引发动脉粥样硬化的各种力量，包括炎症在内。菲尔绍的奇妙直觉在于，动脉阻塞不仅是物理性的物质被动堆积所致——在这个干巴巴的故事之下，有一种力量在燃烧，或许是被刺激所引发——而这一见解已在历史中模糊。和历史不同的是，医学史总是无常又崎岖，它没有像战争或政治权力转移所带来的叙事框架。运动此起彼伏，有时平行迭代，最终在时空变幻中掩埋或复兴。会有奖项授予重要的发现（许多在自己的时代里湮没无闻），但不一定都是由于个人的才华甚至勤勉。菲尔绍的观点悄然隐没，在近一百年里未再现身。在实验室里，利贝能以菲尔绍做不到的方式观察炎症。由于20世纪后半叶里免疫学持续发展，免疫反应得到了更精确的描述。新方法能够捕捉到最细小血管的影响，而数学和工程方法能够将其量化。化学技术表明免疫细胞（包括巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞）泵出强力免疫介质，所谓“信使”集结，能助长也能控制炎症。例如，细胞因子和趋化因子是小身材大本事的蛋白信使。当病菌进入了体内，细胞因子和趋化因子加入了免疫系统产生的首批信号，它们将决定炎症响应的数量和质量，与免疫器官如胸腺、脾脏和淋巴结构沟通，动员更多炎症细胞进入血流。它们可以使附近的血管和组织发炎，或通过发热和心跳加速影响到全身。许多细胞因子因为能在白细胞之间发挥作用而被称为白介素（IL）。在利贝继续他的医学培训时，关于内皮细胞的研究大增。电子显微镜揭示出它们的精细结构，它们以单层形式排列在所有动脉和静脉壁上，直接接触血液。它们在血管内部和周围组织之间构成紧密的屏障。利贝在哈佛的同事，包括病理学家迈克尔·金布罗纳（Michael Gimbrone）和拉姆齐·科特兰（Ramzi Cotran），弄清了怎样培养内皮细胞，把这个技术教给了利贝。在细胞培养测试中，金布罗纳和科特兰把内皮细胞暴露于炎症细胞因子，注意到一些奇怪的现象：在细胞因子刺激下，内皮细胞的行为有所不同。它们招揽其他免疫细胞并与之对话，使血凝块易于形成，而且松开屏障，允许液体和细胞穿进组织。利贝观察到的事情更令人吃惊：内皮细胞会泵出它们自己的炎症介质。它们的运行方式实际上就像免疫细胞。内皮细胞既能招致炎症、又可以造成炎症，这个想法太异端了。产生炎症介质的应该是正统免疫细胞才对。在利贝的实验室里，他发现细胞因子IL-1β（白介素-1β）对内皮细胞的刺激作用最强。它将内皮细胞转化成炎症主体，能分泌更多的IL-1β，以及其他细胞因子如IL-6，吸引来巨噬细胞这样的免疫细胞。IL-1β还激活了内皮细胞上启动动脉粥样硬化第一阶段的基因。利贝提到，在动脉粥样硬化斑块中的细胞在暴露于炎症刺激时会产生IL-1β。他对这些发现大为兴奋，它们支持了菲尔绍那些古老的工作。在1986年，他写到，这些结果表明IL-1β会促进动脉粥样硬化，并急于发表这些数据。但心脏病学期刊（以及心脏病学家）对此很冷淡。编辑对他说这些发现和这个领域关系不大，读者不会有兴趣。利贝在一个病理学期刊上发表了这一论文，它悄无声息地隐入背景，与主流心脏病学保持距离。同事们回避他的论文和经费申请。专业化虽然让医生和科学家知晓的事实性知识益多，但也让他们与世隔绝。跨越学科间壁垒是现代科学的重要特征之一，在20世纪60年代末这一趋势已经有所增加。就像科学史学家阿瑟·西尔弗斯坦（Arthur Silverstein）所说的那样，免疫学是这一变化的重要催化剂。本书的“中风”一词指的是缺血性中风，最常见形式的中风。缺血性中风发生于血管阻塞切断了通往脑部的血流时。另外，出血性中风则是由脑内或周围出血引起的。

利贝没有就此气馁，他把这些工作继续了下去。在20世纪90年代中期，利贝与其他团队的科学家一起重新描绘了动脉粥样硬化的机制，而炎症参与其中的每一步。血管活细胞并非躺在僵硬的管道里，而是一直在与彼此、与环境交流。动脉粥样斑块长得太大阻碍血流、从而导致心脏病和中风的简单解释，实际上只说明了这场灾变的一小部分。现实中，大多数心脏病和许多的中风^㊟都是在炎症的动脉粥样斑块纤维帽破裂后发生的，它们释放出一阵胆固醇废弃物和炎症细胞及分子的旋风，从血管壁进入管腔，最终导致动脉血栓和急速的心脏病或中风。纤维帽破裂是因为胆固醇堆积在血管壁内部，而非过去认为的在血管壁表面。进一步探索动脉粥样硬化的机制后，利贝发现低密度的脂蛋白（LDL），或者说“坏的”胆固醇颗粒，进入了冠状动脉的内壁，它们有时候会伤害内皮细胞，导致底下的平滑肌细胞等组织不正常生长，这和罗素·罗斯之前所描述的一样。但它们还掀起了一种炎症反应。就像病菌或创伤会引发身体部位发炎、出现红热肿痛一样，LDL也会导致冠状动脉发炎。LDL介导的损伤和细胞因子一样改变内皮细胞，破坏其原本的功能，将之转化成炎症工厂。细胞放松了它们严密的保护屏障，变得漏洞百出。它们无法分泌足够的一氧化氮——平息炎症的重要分子，能扩张血管并保持血流通畅，防止血凝块。在这种情况下，内皮细胞反而会招募免疫细胞、产生炎症介质。一个危险的循环路径随之而来：发炎产生血凝块，而血凝块又扩大了发炎。随着利贝和其他科学家开始揭示炎症在动脉粥样硬化中的关键作用，他们发现，在这种疾病的每一个阶段都出现了巨噬细胞的作用。梅奇尼科夫的这位“警察”曾经被视作无非是先天免疫系统的清道夫、抗感染和创伤的远古武装，如今它们现身于人类最致命的当代疾病舞台的中心。参与动脉粥样硬化的大多数免疫细胞都是巨噬细胞，它们疯狂吞噬LDL颗粒。最终变得拥挤，在显微镜下面看起来宛如泡沫，人们因而管它们叫“泡沫细胞”——从菲尔绍的时代开始这就是动脉粥样硬化的一个标志。巨噬细胞是复杂的战士，它们能组装起被称为炎症小体的专门平台，从中喷出几十种分子。例如，NLRP3炎症小体能激活炎症细胞因子IL-1β和IL-18，人们已表明二者在心脏病中都会发挥作用。后天免疫系统里的T细胞和B细胞也来火上浇油，虽然程度较轻些。当较高水平的炎症细胞聚集在血液中时，它们会吸附在动脉脂肪斑块上，使之更易堆积、破裂，导致心脏病或中风。炎症应答的演化原本是为了保护和愈合的，而在动脉粥样硬化中它的作用和在自身免疫疾病里一样，反过来戕害自身，制造出更大的斑块。最有可能破裂的斑块往往脂质池较大、纤维帽较薄，而且含有大量巨噬细胞。因为发炎，它们脆弱不堪，如同定时炸弹。 Russell Ross, “Atherosclerosis—An Inflammatory Disease,” New England Journal of Medicine 340, no. 2 (Jan. 14, 1999): 115-26.

到了新千年之交，将动脉粥样硬化视作炎症性疾病的新观点迅速增长。1999年，就在去世前两个月，西雅图的病理学家罗素·罗斯（曾提出“创伤响应”假设，呼吁对心脏病相关风险因子做更多研究的那位）在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇论文，称动脉粥样硬化“显然是一种炎症性疾病”^㉆，而“不只是简单来自脂质堆积”。他接着说，最早期的损害类型，所谓“脂肪纹”（fatty streak，即粥样硬化斑），在婴儿和儿童身上很常见，是“纯粹的炎症性病变，由巨噬细胞和T细胞组成”。罗斯猜测，内皮细胞炎症和功能障碍不仅由LDL引起，还有其他风险因子，如吸烟、高血压、糖尿病、遗传因素甚至感染。这些标志物包括C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6。Peter Libby, “Role of Inflammation in Atherosclerosis Associated with Rheumatoid Arthritis,” American Journal of Medicine 121, no. 10, Suppl 1 (Oct. 2008).

我们现在知道，心脏病的风险因子确实会共同相互作用。例如，吸烟者血液中炎症标志物水平升高。^㊟吸烟会导致氧化剂形成（类似于管道生锈过程），导致LDL胆固醇更具炎症性，甚至在LDL正常水平的人体内促进炎症。而炎症也不仅仅是心脏病和相关风险因素之间的某种关联机制，它可能本身就是罪魁祸首。经过器官移植的人可能有慢性炎症，他们的免疫系统可能高度活跃想要排斥外来器官。一个从童年白血病中幸存下来的孩子，几年后可能因他曾接受化疗而心力衰竭，获得心脏移植，尽管没有心脏病风险因素，也可能在数月内产生动脉粥样硬化，这一并发症纯粹由炎症驱动。其他慢性炎症也与心脏病有关。在类风湿关节炎患者身上心脏病发病率较高^㉆，而且是最常见的死因之一。这两种情形的发展都涉及了炎症性细胞因子，炎症是这些人群心脏病的一个独立预测因素。感染会产生低级别炎症，它会渗入血液，前往远方，科学家称为“回声效应”。口腔卫生差或习惯性吸烟会导致牙龈炎（牙龈的感染性发炎），这种炎症也会以这种方式加速心脏病进展。然而，随着21世纪到来，动脉粥样硬化作为一种炎症性疾病的观点仍隐藏在公众视野之外，医生、患者和医学生对之没有太多了解。这一看法由基础科学家发展，进行的大多是实验室工作和动物研究。缺乏在人类身上的研究，现有研究也并非毫无争议，许多人认为炎症始终是心脏病的后果而非潜在根源。与此同时，教学和临床实践总是拘泥于旧的生物学。彼得·利贝在基础科学实验室里奋发工作的时候，另一位哈佛心脏病学家保罗·里德克（Paul Ridker）希望能从人类身上得到解答。他在临床和冠心病护理病房工作，照料心脏病患者，这让里德克心头总是萦绕着许多没有解答的问题：为什么有一半心脏病和中风患者没有高血脂？事实上，有1/4的人根本没有任何心血管风险因子，包括高血压、糖尿病、肥胖或吸烟史。这种疾病会不会有什么意料之外的方面，是弗莱明翰研究之类的研究未曾发现的？而且许多心脏病看起来好像确实是晴天霹雳：破裂的致命斑块其实软而浅，而非坚硬、阻塞性的。由于这些类型的斑块在破裂前不影响血液流动，所以它们在酿成大祸之前不会导致胸痛，或在影像学检查中出现重要异常。而且传统疗法专注于缓解阻塞性斑块导致的胸痛或呼吸困难——包括球囊血管成形术、支架植入，或者彻底的外科搭桥——它们都不能解决这种不稳定的斑块，经常难以预防未来的心脏病发作。里德克有一种预感，免疫系统在这里扮演了重要角色，可能是通过触发炎症反应导致了脆弱斑块破裂。他需要一种简单的血液测试来逮住炎症。但他想要狩猎的炎症不是典型意义上急性或慢性的。它叫不出名字也看不见，是一种低水平炎症，潜伏在无甚出奇的病人体内。他选择了C反应蛋白（CRP），这种分子由肝脏响应细胞因子IL-6所产生，后者被释放到炎症区域。检查CRP成本低廉，只需要少量的血样，它就像温度计一样检验患者的炎症“温度”。在急性情况中，比如严重的细菌感染、关节炎发作或外伤，血液中CRP的水平会激增，患有各种炎症疾病的患者体内CRP水平也会升高。除非在取样前几周发生过严重发炎事件，如感染或创伤，否则CRP的水平一般在血液中会维持稳定数十年。但里德克对游走在那些挺健康的人体内、极为微小水平的CRP升高更感兴趣，它们或许能体现慢性、低水平的炎症。此时正常值和升高值之间的差别极小，需要一种称为高敏感性CRP测试的手段才能探测到。虽然CRP对任何导致炎症的压力因素都会响应升高，但它不能表明炎症为何发生。心脏病重症患者的CRP水平高，但这里的炎症可能是创伤和濒死肌肉引起的。里德克想知道，慢性、低水平的那种炎症是否在心脏病之前很久就已存在，预示着灾难将至。里德克对CRP的兴趣在他还是哈佛医学院学生的时候就开始了。他的导师之一（也是他的网球和壁球搭子）查尔斯·亨尼肯斯（Charles Hennekens）在20世纪80年代首次发表了里程碑式的健康研究，表明每日服用阿司匹林可以降低首次心脏病发作的概率。里德克问亨尼肯斯是否保留了研究中使用的血样。亨尼肯斯说它们就在那个冰箱里放着呢。里德克于是获得了两万名健康的中年医生的基线血样，他们被分配到了阿司匹林或安慰剂组，并在接下去十年里追踪健康状况，看他们是否发生心脏病或中风。他开始着手检查某些血样的CRP水平。这些人没有发作心脏病，不吸烟，也不总是有其他的心脏病风险因素。在研究结束时，一个模式出现了。里德克观察到，在40岁左右时有最高的CRP水平、其他方面都健康的男性，接下去几年里心脏病发生概率是慢性炎症水平低或无人群的三倍，中风概率是两倍。这个发现令人不寒而栗，它指出，慢性、低水平的炎症在体内静静游荡，这可以作为一个风险标志提前数年预测心脏病发作和中风。里德克还注意到了最初研究里调查的服用阿司匹林的好处，它直接与降低炎症水平有关。阿司匹林对CRP水平最高的人好处最大。它是一种抗血小板药物，被认为能通过预防血栓来降低心脏病及中风风险，但它也有抗炎作用。这些结果意味着针对炎症的药物治疗可以是个降低风险的办法。里德克的数据没有证明升高的CRP自身导致了心脏病。不如说，CPR标志了慢性、低水平炎症的存在。这项人类身上的研究揭示出一种与课堂上所教授者迥异的机制，支持了基础科学家如利贝等人的工作。它为里德克的职业生涯指明了方向，在今后30年甚至更久的时间里，把他引上了追猎炎症之路。但和利贝一样，里德克的工作起初也受到了怀疑。对许多医生来说，测量CRP能识别出未来心脏病和中风高风险人群这一发现，尚不足以说服他们对患者的CRP水平作常规检测。它没有测试相应抗炎疗法，或证明什么能有效降低风险。如果患者没办法改变自己的风险，知道它又有什么意义呢？ Paul M. Ridker et al., “Inflammation, Aspirin, and the Risk of Cardiovascular Disease in Apparently Healthy Men,” New England Journal of Medicine 336, no. 14 (April 3, 1997).

在1997年关于CRP的最初论文发表^㉆之后的几年，里德克发表了很多研究支持他的早期发现。一个几十年前的样本中的CRP水平，阴郁地预示着某个人昨天要发作心脏病。CRP是先天免疫系统激活的下游结局，当身体炎症部位释放细胞因子时，CRP从肝脏中产生。里德克还成功将内皮细胞的功能障碍（利贝和其他基础科学家在实验室里研究的那些）和CRP水平关联起来。在冠状动脉疾病患者身上，高CRP水平和内皮细胞功能障碍有关，CRP水平正常时这种功能障碍就迎刃而解了。而且CRP水平越高，内皮细胞产生的保护性一氧化氮数量就越少。一氧化氮能破坏泡沫细胞，即充满了脂质的巨噬细胞——它们塞满了最容易破裂的动脉粥样硬化斑块。其他炎症标志物也可以预测未来的心脏病。IL-6会在心脏病之前几十年就增加。慢性、低水平的炎症标志物，如CRP和IL-6显然是在疾病和死亡降临之前而非之后才有的。CRP是心血管事件的一个独立风险因子，和LDL胆固醇或其他风险因子不同。在预测风险方面CRP不亚于LDL胆固醇（甚至更好）。但由于这两种测试识别的是不同的高风险群体，两个都用上比只用一个要强。关于炎症在心脏病中重要性的另一个突破来自治疗的视角。起初心脏病学家认为，广为使用的他汀类药物是通过降低胆固醇来预防心脏病的，但有一半心脏病和中风发作出现在胆固醇水平不高的人身上。里德克认为服用他汀类药物的好处太多，仅用降低胆固醇的效果无法解释。一些患者服用他汀类药物仅仅几周就能出现胸痛等症状的临床改善，这对于降胆固醇水平来说太快了点儿。里德克知道，像阿司匹林这类药物也是有效的抗炎药。他汀类药物已经被证明能够改善内皮细胞功能，治疗仅一个月后就增加了它们泵出一氧化氮及扩张血管的能力。 Paul M. Ridker et al., “Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein,” New England Journal of Medicine 359, no. 21 (Nov. 20, 2008).

为了测试这个假设，2001年他启动了“使用他汀预防的验证：评估瑞舒伐他汀干预试验”（简称JUPITER）^㉆，其中有18000名CRP水平升高、胆固醇水平正常的患者获得了他汀类药物或安慰剂。惊人的是，高CRP低胆固醇水平的患者获得他汀类药物后，心脏病及中风概率下降了44%。全因死亡率也下降了20%。心血管发病的降低超过了以往任何用他汀类药物降低胆固醇的试验。这一试验表明，胆固醇升高不是心脏病的唯一元凶，而他汀类药物可以作为抗炎药剂治疗这种疾病。老样子，心脏病学界对此的反应莫衷一是。如果说这个试验表明他汀类药物可以降低胆固醇水平正常的人的心脏病风险，说不定是给胆固醇设定的风险值太宽松了。也许美国人应该下调胆固醇的风险值。由此，这个试验改变了全世界预防性心脏病学指南——敦促医生再降低一点患者的胆固醇水平。里德克承认，他的结果只是间接指向了炎症在心脏病中的作用。这项研究不能确定服用他汀类药物的好处有多少来自胆固醇降低，又有多少是因为减少炎症。研究的设计并非用于回答这些问题。这是一个中间阶段成果，不过是为炎症与心脏病间关联的基础测试提供了踏板：这种测试需要在人类中做大规模临床试验去寻找靶向抗炎药物，一种不会降低胆固醇或其他任何风险因子的东西，只针对炎症。如果这类测试成功了，它将阐明生物学的新旧观点，取自被遗弃一个世纪之久的旧假设。而且或许（有朝一日）它将在医学实践的全然变革中占据一席之地。 Paul M.Ridker,“From C-Reactive Proteinto Interleukin-6to Interleukin-1:Moving Upstream to Identify Novel Targets for Atheroprotection,” Circulation Research 118, no. 1 (Jan. 8, 2016).

里德克和利贝组成团队，讨论进行这类测试的策略。这意味着要招募数千名志愿者，花费数千万美元在许多心脏病学家认为不过是个雏形的概念上，虽然期刊上到处都是，但和现实医疗还是没什么关系。20世纪80年代，利贝关于细胞因子IL-1β的论文（当时被忽视了）曾提到IL-1β可能在导致动脉粥样硬化的炎症通路中扮演重要角色。IL-1β驱使内皮细胞和其他细胞分泌细胞因子，比如IL-6。而IL-6又驱使肝脏产生CRP。里德克的工作表明，血液中CRP和IL-6水平能够预测心脏病和中风风险。有趣的是，有些人有基因变异，能减弱IL-6活性，从而降低系统性的炎症，他们的心脏病风险也比较低。在新测试里，里德克和利贝的目标针对上游的细胞因子如IL-1β^㉆——食物链顶端的分子，而不再是CRP。这将严格精准地针对心脏病与炎症的关系。他们集中研究一种称为卡纳单抗（canakinumab）的药物，这是一种治疗罕见炎症疾病如幼年关节炎的抗体药物，其工作原理是阻断IL-1β。2011年，里德克开始招募患者参与一项大型随机对照试验，称为“卡纳单抗抗炎血栓形成结局研究”（CANTOS），由药企诺华公司资助。这项研究纳入了超过一万名有心脏病史的患者，全都已经在服用大剂量他汀类药物。但他们还是有很高的CRP水平，被定义为“炎症”组患者。CANTOS研究的是，卡纳单抗治疗是否可以降低这一人群在四年时间里心脏病和中风复发的概率。 Paul Ridker, interview with author, Feb. 2019.另见Paul M. Ridker, “Closing the Loop on Inflammation and Atherothrombosis: Why Perform the Cirt and Cantos Trials?,” Transactions of the American Clinical and Climatological Association 124 (2013).

当研究开始时，很多人觉得成功机会渺茫。抗炎的关节炎药物从未被用于心脏病患者。尽管有多年积累的科学证据支持，这个想法在直觉上似乎很离谱。同事警告里德克这是赌上了职业生涯，但他并没有被假设失败的前景劝退。他想，所谓科学，在很大程度上就是提出基础问题^㉆，不管结果如何。不然做研究意义何在？ Paul M. Ridker et al., “Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease,” New England Journal of Medicine 377, no. 12 (2017).

CANTOS的设计和操作遵循严格的标准，在2017年，向世界表明卡纳单抗降低了患者40%的IL-6和CRP水平（但没有改变LDL胆固醇或其他风险因子如糖尿病和高血压）^㉆，它降低了患者15%的心脏病、中风和心血管疾病死亡数。它还降低了需要紧急干预的不稳定心绞痛风险。这些结果引发了轰动，国内外媒体竞相报道。这是第一次有证据表明，仅仅干预炎症就能改善心脏病患者结局，表明炎症是心脏病的原因之一。这一试验还揭示出了依赖剂量的效果。患者得到的药物剂量分为低、中、高三类，低剂量无甚效果，中等剂量有效一些，而高剂量产生了最佳结果。这些发现颇有说服力，表明炎症抑制程度会带来患者获益。利贝、里德克和其他科学家已经逐渐建立起了一种令人信服的论述。虽然，卡纳单抗不太可能快速进入心脏病临床医师的处方；这种药物对大多数人都很陌生，它很贵，而且与大多数抑制免疫系统的生物药一样，偶尔会有感染并发症。而CANTO的价值并不在于它能够带来立竿见影的实际应用，而是在于它揭晓了一条预防和治疗疾病的新道路，开启了锁钥。它确立了炎症在人类冠状动脉硬化中的作用，把实验室工作带给了病床上的生命，不仅肯定了30年来艰苦卓绝的科学探索，也确认了鲁道夫·菲尔绍早期工作的价值。在菲尔绍最初讲授心脏病中的炎症过去150年之后，他一直倡导的确凿数据最终支持了他的观点。 Jean- Claude Tardif et al., “Efficacy and Safety of Low Dose Colchicine after Myocardial Infarction,” New England Journal of Medicine 381, no. 26 (2019); Stefan M. Nidorf et al., “Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease,” New England Journal of Medicine 383, no. 19 (2020).

其他试验紧随其后^㉆。秋水仙素是一种来自植物秋水仙的抗炎药物，古希腊人和古埃及人主要用它抑制关节肿胀，而它对心脏病或许也有好处。在它的诸多抗炎机制中，有一个是抑制NLRP3小体，从而抑制IL-1β等细胞因子的产生。它还会通过响应细胞因子，影响免疫细胞的活动——通常涉及痛风和心脏病。虽然秋水仙素被用于治疗痛风，但越来越多的证据表明它也能降低心脏病患者发生不良心脏事件的风险。2020年，一项招募了5000余名患者的大型随机对照试验发现，获得低剂量秋水仙素的人，发生心血管事件风险显著低于安慰剂组。作为一种风险因子，确立炎症的影响并没有将胆固醇排除掉。事实上这两者经常合力加剧心脏病。但迁延不去的炎症（发生率是胆固醇水平过高的两倍）已经确凿地成为一个新的敌人，参与动脉粥样硬化的每一步，并且增加了斑块破裂与心脏病发生的概率。CANTOS还表明了患者使用卡纳单抗的其他好处。他们的炎性疾病如关节炎和痛风的风险明显下降。而且不止如此，还有件让研究者震惊的事：患者死于癌症的风险降低了50%，包括肺癌降低75%。CRP这种预测心脏病和中风的炎症指标，同时也是肺部炎症指标，能够预测肺癌风险。要参与这个试验，患者都得是没有患癌的。但在一个中年人群研究中，可能有各种类型的早期癌症，虽然探查不出，但已经在酝酿。也许卡纳单抗阻止了它们的进展、侵袭和转移。隐匿炎症驱动心脏病斑块形成的那些因素，同时也在刺激癌症的进展吗？平息这些类型的炎症，会不会也能降低癌症风险？忽然之间，心脏病学家和癌症学家看待彼此（和自己的病人）的眼光为之一新。在现代人类臭名昭著的头号杀手——心脏病和癌症——背后，或许有一个共同的敌人。