炎症：食物、微生物和疾病的故事

在因克罗恩病接受手术后，奥莉薇亚的肠道只剩下约2米，而非通常的7.6米。她咀嚼吞咽的任何食物都会迅速变成淡褐色的糊糊从造口倾泻而出，这是一个经过她胃壁的手术开口，让肠道可以把内容物倒进一个塑料袋。她每天摄入的热量比以前多一倍，却比过去瘦多了。我给奥莉薇亚画了一张她新肠道的示意图。她的肠道长度现在不像人类，而是和老虎差不多。萎缩的肠道难以吸收足够的热量和营养来保持她的健康。如果这样的模式持续下去，她不仅需要静脉输送液体营养，同时也会面临威胁生命的感染、肝病和其他问题。也许她最终需要激进的手术：往体内移植肠道和其他器官。随着肠道结构改变，威胁奥莉薇亚生命的头号杀手也变了。慢性炎症性疾病，如癌症、肥胖和心脏病，掩蔽在了更原始、更直接的杀手，如营养不良和致命感染的阴影之下。对少数遭受罕见医疗状况（通常与消化有关，但也并非全部）的患者，只吃完整植物食物不是最佳选择。有些缺失肠道的病人可以耐受大量纤维，完全以植物食品为生，但像奥莉薇亚这样的病人需要在饮食中至少摄入一些浓缩来源的动物蛋白和脂肪。我建议她多吃鸡蛋、海鲜、家禽瘦肉和原味的发酵乳制品，远离红肉和加工肉。但目标还是让她的肠道能吸收尽量多的植物性食品，并关注最能吸收的食物烹饪技巧。植物能有力影响炎症，帮助驱除慢性病，包括肠道短的病人特别容易患上的那些，比如肝病。它们也特别能帮助奥莉薇亚的肠道完成一个不同寻常的过程，所谓“适应”，她截短的肠道在接下去几年里会缓慢增加自身的吸收能力，尝试重获一些失去的肠道功能。像ω-3和益生纤维（它能供养肠道菌）这类营养会刺激特殊的激素，有利于适应。“老虎肠道”会逐渐变得大一些，长一些，肌肉也会增厚。肠道内壁上像手指一样的微小突起（小肠绒毛）会生长和繁殖，使液体和营养更容易进入血液。这个奇妙过程反映了饮食与世界之间的关系：食物的选择能帮助奥莉薇亚管理炎症，适应剧烈改变的环境——不仅在她体内，也在身体之外，从令人惊叹的医学进步，到不断变化的气候和新型的致命感染。身为人类就意味着适应不断改变的环境。我们旧石器时代的祖先生命短暂而残酷，经常死于传染病、食物短缺、捕食者、战斗和事故。婴儿往往活不到成年，少有人能活过四十岁。生存意味着跟着环境的变化塑造自己。 Florian J. Clemente et al., “A Selective Sweep on a Deleterious Mutation in CPT1A in Arctic Populations,” American Journal of Human Genetics 95, no. 5 (Nov. 6, 2014); Melanie B. Gillingham et al., “Impaired Fasting Tolerance among Alaska Native Children with a Common Carnitine Palmitoyltransferase 1A Sequence Variant,” Molecular Genetics and Metabolism 104, no. 3 (2011).

为了生存，人类演化出了超级活跃的免疫系统，善于存储脂肪的胰岛素抵抗身躯以及创伤后容易凝结的黏稠血液。大多数旧石器时代的饮食以植物性食物为主，但也有例外。例如，在长不出植物的北极冻土上，因纽特原住民的先驱者们主要以鱼肉、海豹和鲸鱼肉为生。他们演化出耐受这种饮食方式的突变（现在在80%的格陵兰和加拿大因纽特人身上仍然存在），能够抑制酮症^㉆，这是一种身体缺乏葡萄糖、被迫燃烧脂肪时出现的状态。研究表明，因纽特人并不以长寿或健康楷模著称，他们出名在耐受严苛自然气候的能力。人类在任何栖息地都会尝试寻找食物，从沙漠和草原，到森林和冰霜的荒野。自然世界的首要目标是维生直到繁殖，这是演化活动的焦点，过了这个节点，渴求生存的驱动力就会消退。随着农业的出现，有些人群演化出更好地消化淀粉甚至乳制品的能力。我们肠道的菌群也做出了适应。例如，在日本，人们从其他生物那里借来了可以分解海草的基因。在抗生素变得普遍的时刻，旧日的威胁大多都已经远去了。 Gokhan Hotamisligil, interview with author, Feb. 2019. 另见Daniel Okin and Ruslan Medzhitov, “Evolution of Inflammatory Diseases,” Current Biology 22, no. 17 (Sept. 11, 2012).

但往日余音犹存，身体容易出现炎症，胰岛素抵抗和血栓。那些容易一起出现在个体身上的慢性炎症性疾病（心脏病、中风、癌症、糖尿病、肥胖和神经退行性疾病）也更容易出现在衰老过程中。这些疾病是我们生物学遗产的一部分，源自源远流长的演化脆弱性^㉆。从本质上我们是要从那些历史杀手手下幸存下来生儿育女的，而不是几十年几十年地活下去。此外，我们还改变了自己的环境，包括我们吃的食物、呼吸的空气、与细菌和其他人的关系，以及如何运动或休息。我们的免疫系统自祖先处传承而来，它们对这个世界上的新诱因极为敏感。从历史上看，引发炎症反应的代价和获益相比通常情有可原。严重的感染会引发急性炎症，它们损害健康的组织只为消灭致命的病菌。而环境因素引发的隐匿炎症的代价起初似乎微不足道。我们看不见、感觉不到炎症，它似乎对身体也不会造成明显损害。但持续低水平的免疫系统刺激让我们的身体始终处于备战状态，应对着永远不会到来的威胁——它的真正代价在数年乃至数十年之后才会显现，包括致命的心脏病、癌症，以及使人衰弱的老年慢性病。我们的身体保留着许多种演化历史的印记。这些历史关于怎么吃、怎么生存的最重要建议，是我们必须不断适应环境。就像2米的肠道要试图补偿7.6米这样难若登天的任务，人类也要尽力试图与自己体内外的生态系统和谐相处——或在其中灭亡。现代环境的一个主要特点，是卓越的医学和外科治疗激增。食物、细菌和炎症之间新生的关联影响着常见慢性病的预防和治疗，或许也影响了整个治疗医学领域。这个现象有个引人入胜的例子是器官移植。在这个领域中，操纵免疫系统对病人良好结局至关重要。 Silverstein, History of Immunology.

1597年，意大利博洛尼亚的著名外科医生加斯帕雷·塔利亚科齐（Gaspare Tagliacozzi）在谈到器官移植时写道：“个体的特殊性让我们完全不敢尝试这项工作。”^㉆他要是看到21世纪医学的成就怕是会惊奇不已。今天，少有外科的干预会像摘下一个器官移植到另一个躯体中那么精细，或具有如此重要的伦理意义。移植通常是器官衰竭末期唯一的治疗方法。一个捐赠者的躯体可以拯救或改善好几个人的生命，让悲剧唤起难以想象的希望和疗愈。如今外科医生能移植的腹腔器官不止一个，而是好几个协同移植。这种多器官移植（包括肠道在内）独特地展示出食物、细菌和免疫系统间的相互作业，也展示了我们越来越能理解它们之间错综复杂的语言。哥伦比亚大学医学中心的加藤友朗（Tomoaki Kato，同事们叫他托姆）是一位能够进行这些类型复杂移植的外科医生，像奥莉薇亚这样的患者有朝一日或许会需要他的妙手。加藤是多器官移植和体外手术（一种切除肿瘤的特殊方法）领域的传奇先驱，他身材瘦削，轻声细语，有着敏锐的眼神和始终如一的职业态度。他以成功接手其他医生认为无法手术的病例而闻名，花费极长的时间一点一滴地剥离附着在薄如蝉翼的组织上的肿瘤。当他还在日本读大学时，曾立志当一个分子生物学家。但某天他乘坐东京前往京都的高速列车时，列车长在广播中寻找医生帮助一位患病乘客。加藤由衷地想要去帮助那个人。转念之间，他决定改变专业。加藤最棘手的手术当中，有一次出现在他职业生涯早期。患者杰米只有20岁，却是他见过最严重的患者。她曾是一个沉浸书海和芭蕾舞课的健康少女，但十几岁时因为自体免疫性肝病，需要进行肝移植，而随后一条大动脉的血栓导致她的肠道完全被毁。几个月来她在重症监护室里苦熬，每个器官都插着管子，通过静脉输液维生，器官功能衰退，频繁与感染作战。医生告诉她父母万事皆成徒劳。杰米没多少日子了，也许只剩几小时可活。经过22个小时的艰苦手术，加藤为杰米的身体移植了5个器官：肝脏、胃、胰腺、肾和肠道。这些器官来自一个18岁的脑死亡捐赠者。在手术中，100品脱（约175升）鲜血流入杰米的静脉，纤细的缝合线将这些组织——有些覆盖着奶油色的脂肪——嵌入她空洞的身躯。当他最终离开手术室，加藤知道战斗还远未结束。对杰米这样的重病患者来说，从这么一场手术中幸存的概率就像掷硬币。她将如何渡过难关，这个问题的答案在风中飘荡。如果杰米能从手术中活下来，她的命运将主要取决于免疫系统如何应对这些新移植的器官。它反应有多激烈，部分取决于这些器官在基因上与她自身的区别有多大。要是给人体内移植猫或者牛的器官，会比同物种之间的移植引发更激烈的怒火。即使在人类之间，器官捐献者和接受者在移植前也要进行基因兼容性评估。在手术后要使用强效药物（通常是无限期使用下去）来抑制免疫系统驱除外来组织和器官的本能冲动。这里必须保持一种精细的平衡：太少，免疫系统会毁灭新器官；太多，身体就会损毁于感染、癌症或其他药物本身的副作用。肠道移植会引起格外强烈的免疫反应。和通常认为无菌的肝脏、肾脏、心脏不同，移植肠道会带来大量原本就有的细菌。受赠者也会继承捐赠者肠道里相当一部分免疫系统。受捐赠者的免疫细胞最终会涌入这个区域，但有些捐赠者肠道里的免疫细胞被发现在新家里生存到近十年。 Daniel N. Mori et al., “Inflammatory Triggers of Acute Rejection of Organ Allografts,” Immunological Reviews 258, no. 1 (2014).Faouzi Braza et al., “Role of TLRs and DAMPs in Allograft Inflammation and Transplant Outcomes,” Nature Reviews Nephrology 12, no. 5 (May 1, 2016); Dag Olav Dahle et al., “Inflammation-Associated Graft Loss in Renal Transplant Recipients,” Nephrology Dialysis Transplantation 26, no. 11 (2011); Daniel Kreisel and Daniel R. Goldstein, “Innate Immunity and Organ Transplantation: Focus on Lung Transplantation,” Transplant International 26, no. 1 (Jan. 1, 2013).

人体对外来器官的拒斥，主要涉及后天免疫系统，杀伤性淋巴T细胞会导致供体中的细胞自杀，而淋巴B细胞则开始制造针对它们的抗体。但先天免疫系统^㉆——埃利·梅奇尼科夫的遗产——在排异中也掺了一脚。器官移植后，先天免疫系统受激产生低水平炎症^㉆，就算不能通过自身的努力把这个器官排除体外，也会促使后天免疫细胞对移植物的态度更加恶劣。 Karsten Bartels,Almut Grenz,and Holger K.Eltzschig,“Hypoxiaand Inflammation Are Two Sides of the Same Coin,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 110, no. 46 (Nov. 12, 2013).

这当中自然有些不可避免的炎症。从一个脑死亡捐赠者身上取下器官，切断其血液供应（进而切断氧气）^㉆，藏在冰里运送接入到新躯体，这个过程本身也会造成炎症。手术在组织上造成的淤青划痕也会引发炎症，还有感染，甚至细菌进入肠壁，这在重症监护室奋力恢复的病患身上经常发生。肺和肠道等接受外部环境的移植物直接暴露于食物、细菌、空气等。吸入或呼出的抗原可能会刺激肺部微小囊泡里的巨噬细胞，可能引发先天免疫反应，致使肺移植的预后不良。对肠道移植患者来说，第一次口服食物会给先天免疫系统突然带来大量新的抗原，增加排异的风险。 Muhammad Atif et al., “Regulatory T Cells in Solid Organ Transplantation,”Clinical & Translational Immunology 9, no. 2 (2020).

调节性T细胞^㉆这种特殊免疫细胞，对一个人耐受移植器官至关重要。调节性T细胞在全身抑制过量免疫反应，帮助预防不必要的持续炎症、致命的自身免疫或器官排异。血液或供体移植物中调节性T细胞增加，预示着对移植物的耐受更好。 Jun-Feng Du et al., “Treg-Based Therapy and Mixed Chimerism in Small Intestinal Transplantation: Does Treg + BMT Equal Intestine Allograft Tolerance?,” Medical Hypotheses 76, no. 1 (Jan. 2011).

调节性T细胞可能有助于增强获移植者的一种特殊状态^㉆，称为嵌合。一个嵌合体（chimera，奇美拉）是古希腊神话里的喷火怪兽，身体是不同动物的混合。荷马在《伊利亚特》里写道：“是一种不朽的造物，不是人类，它狮身蛇尾，中间是山羊。”在现代医学里，嵌合体指的是含有两个或以上遗传上不一样的个体细胞（或两套DNA）的人或动物。这是有可能自然发生的，比如胎儿的一些细胞通过胎盘扩散到了母体中，或者异卵双胞胎的其中之一，在子宫中吸收了死去兄弟姐妹的细胞。 J. Zuber et al., “Macrochimerism in Intestinal Transplantation: Association with Lower Rejection Rates and Multivisceral Transplants, without GVHD,” American Journal of Transplantation 15, no. 10 (Oct. 1, 2015).Joseph Leventhal et al., “Chimerism and Tolerance without GVHD or Engraftment Syndrome in HLA-Mismatched Combined Kidney and Hematopoietic Stem Cell Transplantation,” Science Translational Medicine 4, no. 124 (March 7, 2012).

人造嵌合体有几种情况，比如经过骨髓移植和实体器官移植的患者。这些患者保留了自身的遗传物质和不同程度来自供体的遗传物质，有些时候这可能会造成问题。捐赠者的免疫细胞可能会对宿主健康的组织产生敌对反应，称为移植物抗宿主病。但在某个尚未落定的临界点，嵌合可能会让患者更能够耐受外来器官，供体和受体的免疫细胞在同一个身体里和平共处。对多器官移植患者的研究表明，特定免疫细胞的稳定血液嵌合，与器官排异程度较低有关^㉆。而且案例研究表明，它甚至能帮助受赠者完全摆脱抑制免疫系统的药物^㉆。见, Wooki Kim and Hyungjae Lee, “Advances in Nutritional Research on Regulatory T-Cells,” Nutrients 5, no. 11 (Oct. 28, 2013); Shohreh Issazadeh- Navikas, Roman Teimer, and Robert Bockermann, “Influence of Dietary Components on Regulatory T Cells,” Molecular Medicine 18, no. 1 (2012); Rebeca Arroyo Hornero et al., “The Impact of Dietary Components on Regulatory T Cells and Disease,” Frontiers in Immunology 11 (2020); J. A. Fishman and A. W. Thomson,“Immune Homeostasis and the Microbiome—Dietary and Therapeutic Modulation and Implications for Transplantation,” American Journal of Transplantation 15, no. 7 (2015).António W. Gomes-Neto et al., “Mediterranean Style Diet and Kidney Function Loss in Kidney Transplant Recipients,” Clinical Journal of the American Society of Nephrology 15, no. 2 (Feb. 7, 2020).

用于抑制免疫系统的药物通常不针对调节性T细胞水平，但新兴的科研指向了调节性T细胞疗法在器官移植中可能很有希望——这种疗法可能比传统药物的毒性更低。此外，调节性T细胞水平可能自然地随着生活方式的改变而转变^㉆。食品抗原和微生物代谢物都会影响调节性T细胞。肠道细菌发酵全植物纤维时产生的短链脂肪酸，会增加肠道和全身的调节性T细胞。在人体中，富含纤维的饮食与调节性T细胞可测量的升高有关。有些微生物，如抗炎的梭状芽孢杆菌群，会让新生T细胞转变为调节性T细胞。微生物还能间接激发巨噬细胞等免疫细胞增加调节性T细胞的数量。除了纤维，抑制或消退炎症的食物成分（多酚、ω-3和免疫调节维生素，尤其是维生素D和A）也有望促进调节性T细胞生长。适量的运动、缓解压力、社会联系和睡眠也一样。与此同时，炎症性的饮食和生活方式会导致微生物群紊乱，从而破坏调节性T细胞功能，增进炎症性的T细胞。早期器官移植患者的研究表明，促进食物、细菌和炎症之间最佳关系的饮食（如传统地中海饮食）与移植失败率和衰竭率较低有关^㉆。 Maral Baghai Arassi et al., “The Gut Microbiome in Solid Organ Transplantation,” Pediatric Transplantation 24, no. 7 (Nov. 1, 2020).

拦住隐匿炎症或许能帮助身体更好地接受捐赠的器官。在肾移植患者身上，血液中炎症标志物的高水平与移植结局不佳有关^㉆。这可能还有助于预防慢性炎症性疾病，器官移植患者比健康人更容易有这种问题。这是一个危险的循环，像肥胖这样的慢性炎症性疾病可能会增加器官排异的风险。脂肪组织释放的细胞因子会增强T细胞对器官的攻击，甚至破坏调节性T细胞。肥胖者体内失调的微生物组改变了先天和后天免疫系统，催生持续的隐匿炎症，这可能也会影响免疫系统对器官的敌意。在器官移植患者身上，肠道细菌多样性的损失与不良结局有关，包括移植物抗宿主病、排异以及较低的生存率。杰米不仅挺过了手术，也扛过了艰辛的恢复过程。她继续完成了心理学的本科，以优异的成绩毕业，然后进了医学院，实现了当医生的夙愿。她最终专攻小儿移植肝病学，照料患有肝病的孩子。像杰米这样独特、创新的治疗，其潜力远不止于拯救一条生命。它在未知领域挑战边界，可能重新定义其所在领域，甚至是整个医学，在各学科之间引起阵阵回音。而这是现代生活中的又一个要素，体现出我们所在环境的动态本质，迫使我们重新思考身为人类究竟意味着什么。改变生命的医学进步带来希望、改善健康，而与之相对的是，我们持续面临着当前环境中的各种威胁。气候变化若是不受控制，将会以人们难以预料的方式永远改变生活。传染病的大流行或许也会造成同样灾难性的后果。我们的饮食习惯，尤其是为了满足人们对食物的贪婪品味而搜罗的动物性食物，在很大程度上助长了这两种灾祸。同样，在这样的领域里，理解食物、微生物和炎症之间的关系，或许有助于我们适应这些现实。 Felissa R. Lashley and Jerry D. Durham, eds., Emerging Infectious Diseases: Trends and Issues, 2nd ed. (New York: Springer, 2007).

人类演化的大多数时间里没有大流行疫病。但大约在1万年前，随着农耕生活方式的出现，人们开始畜养动物，得到它们身上的细菌，如牛身上的麻疹、猪的百日咳、鸡的伤寒和水牛的麻风病。迄今为止，细菌杀死的人远超自然灾害和战争。随着卫生条件改善、疫苗接种以及抗生素的出现，感染性疾病的死亡人数到20世纪中期明显下降。麦克法兰·伯内特（Mac Farlane Burnet）在1962年写道：“书写传染病几乎就是在书写已经消逝于历史之物的事情。”^㉆但直到20世纪末，这一趋势又再度抬头了。传染性疾病造成的死亡再度上升，新的病原以令人胆寒之势现身。科学家警告说，传染性疾病给人类带来的威胁可能不亚于气候变化。感染和慢性病一样成了现代问题——一个因为隐性炎症而加剧的问题，因为它会削弱免疫。隐匿的炎症增加了感染风险，削弱疫苗反应，破坏炎症的初始功能。它还可能促使我们的免疫系统对感染反应过度，酿成苦果。 Jesse Fajnzylber et al., “SARS- Co V-2 Viral Load Is Associated with Increased Disease Severity and Mortality,” Nature Communications 11, no. 1 (Oct. 30, 2020);Elisabet Pujadas et al., “SARS-Co V-2 Viral Load Predicts COVID-19 Mortality,”The Lancet Respiratory Medicine 8, no. 9 (Sept. 1, 2020).

新型冠状病毒大流行成了1918年大流感以来最具破坏性的全球大流行病时出现了一个迫在眉睫的问题：为什么有些人的结局更糟糕？其中有些模式是直观的。老年人往往病得更重。有某些健康问题的人也是，包括肥胖、心脏病、高血压、糖尿病、肺部或肾脏疾病。在某些情况下，男性比同年龄的女性更易患病和死亡。习惯了与威胁胎儿的病原体作战的女性可能会对病毒产生更快、更强的初始免疫反应（相对来说，女性自体免疫性疾病的风险更高）。一个人接触多少病原似乎也很重要^㉆，医护人员在护理病人的时候接触大量病原，他们似乎比一般人更易感。在免疫系统掌控局势之前，病毒更有可能在他们体内复制并迅速传播。但严重感染不是老年人、已经有健康问题的人、医护工作者和其他重要的工作人员独有的。人们格外关注常见的例外，比如二十来岁没有病史的女性住进重症监护室，需要心肺支持才能存活，或者四十来岁的马拉松运动员因病去世。这些死于严重感染的患者当中有老有少、有健康人也有病人。科学家们急切地试图理解为什么会出现这种情况——很久很久以前，菲尔绍曾试图理解1848年普鲁士斑疹伤寒背后的理论，这随后激发了他对炎症的深入研究；而梅奇尼科夫在墨西拿发现了巨噬细胞，并在1890年的霍乱大流行期间对巨噬细胞和微生物的关系进行了思考。炎症和免疫系统似乎在其中至关重要。当一种细菌进入人体，先天免疫系统会在几分钟内做出反应。这一原始的反应会被许多病原体共有的蛋白质结构激发，它广泛而鲁莽，不假思索地攻击所有看起来不对的东西，用速度弥补精确性不足。先天免疫系统的目的是抑制感染，防止在后天军备加入战场之前局面失控。 Yoriyuki Konno et al., “SARS- Co V-2 ORF3b Is a Potent Interferon Antagonist Whose Activity Is Further Increased by a Naturally Occurring Elongation Variant,”Cell Reports 32, no. 12 (Sept. 2020); John M. Lubinski et al., “Herpes Simplex Virus Type 1 Evades the Effects of Antibody and Complement in Vivo,” Journal of Virology 76, no. 18 (2002).即使是埃博拉病毒，它造成的后果里，免疫系统对病毒的反应方式（包括它产生过量炎症的方式）也对结局起到不小作用。

大多数致病菌尝试阻止免疫系统^㉆，保障自己的生存。病毒可能会抑制干扰素（一种干扰病毒复制的细胞因子），给自己争取更多时间在体内悄声蔓延。病毒可以入侵细胞和器官造成破坏。但除非感染导致重要器官或血管立即衰竭（比如埃博拉病毒^㊟），其他情况下，死亡的风险通常取决于免疫系统会对病毒做出什么反应。与新的病菌相比，我们实在应该更害怕自己熟悉的身体的无常。 Rose H. Manjili et al., “COVID-19 as an Acute Inflammatory Disease,” Journal of Immunology 205, no. 1 (2020).David C. Fajgenbaum and Carl H. June, “Cytokine Storm,” New England Journal of Medicine 383 (2020).Puja Mehta et al., “COVID-19: Consider Cytokine Storm Syndromes and Immunosuppression,” The Lancet 395, no. 10229 (2020).

起初，病原本身，或者对它的免疫反应，会引发大多数症状（如发热），提醒身体受到了攻击，或者咳嗽、腹泻，排出微小的感染性颗粒。但如果免疫系统没能用节制的暴力控制住病原，后面它可能就会诉诸于乱七八糟不受控制的炎症洪流^㉆，免疫细胞疯狂吐出大量细胞因子对抗病原，在交火中殃及大量健康组织。如果免疫系统过于焦躁和兴奋，即使它能轻易清除病原，也会这样反应。这种病态且过度活跃的免疫反应当中，巨噬细胞是罪魁祸首之一^㉆，它开始于免疫系统的先天力量，最终也会把后天部分卷进来。这被称为“细胞因子风暴”或“巨噬细胞活化综合征”^㉆，但尚无统一定义。在许多情况下它甚至在非感染性疾病中也会出现，包括某些自体免疫性疾病。 Ricardo J. Jose and Ari Manuel, “COVID-19 Cytokine Storm: The Interplay between Inflammation and Coagulation,” The Lancet Respiratory Medicine 8, no. 6 (2020).

许多重症监护室的病人都是被这股不讲理的炎症所害，而非病菌本身。肺部和呼吸道发炎，出现磨玻璃样，在放射影像上呈现灰色模糊区域，好像淋浴门的磨砂玻璃。肺部充满液体，无法供氧，需要用呼吸机。血栓更容易形成^㉆，导致重要器官缺氧。心脏病部分受炎症激发，即使血管里没有堆积大斑块也更易发作。发炎的心肌难以将血液泵往全身，容易出现心律不齐。肠道变得多孔，让细菌潜入血液，而大脑可能也出现致命的炎症。这场风暴几乎会导致所有器官衰竭。随着病人状况恶化，血压下降，呼吸和心跳频率加快。患者会发烧或者（矛盾地）发冷。心智漂浮无法正常运作。身体易于发生血栓和灾难性的出血。多器官衰竭，死亡终将尾随而来。如果说病原残害人体，那么怀着善意的免疫系统则有可能杀死人体。在一次病毒感染疾病中，有益或有害的炎症反应之间可能界限很模糊，难以界定。说到底，要对抗病原总是需要一定量的炎症。而大量的细胞因子（有数百种，有抗炎的也有炎症性的）则互相依存，在复杂的反馈回路中彼此驱动和抑制。虽然对这种灾难性的炎症还缺乏普遍的诊断标准，但在有效炎症和病理性炎症之间做出区分会有重要的影响。它或许会让医生能够在风暴失控前做出早期干预，及时使用针对炎症的药物。 Erola Pairo- Castineira et al., “Genetic Mechanisms of Critical Illness in COVID-19,” Nature 591, no. 7848 (March 1, 2021).1918年流感病毒被认为起源于鸟类，但是否有中间宿主（如猪）还不明确。我们始终没有找到禽类的病毒起源。许多科学家现在相信它是直接从禽类传播到人类的，这个观点很广泛但还没有被普遍接受。同样，SARS-Co V-2和其他冠状病毒如何传播到人类也仍是不解之谜。

过度狂热的免疫反应，或许可以解释为什么有些看起来健康的年轻人会在疫病和大流行期间重病乃至死亡^㉆，例如新型冠状病毒，以呼吸道疾病为核心，肆虐范围远超肺部；SARS、MERS和H1N1；从野生鸟类传播到人类的病毒^㊟引发的1918年的西班牙流感大流行，杀死了全球约5000万人。此外，许多在严重感染中活下来的人也会抱怨与感染有关的持续症状。在重症监护室住上一个星期堪比头部严重损伤，而受损的器官可能无法完全恢复失去的功能。在康复后很长一段时间，迁延不愈的炎症会导致疲劳、头痛、失眠、味觉或嗅觉减退、脑雾、身体疼痛，以及心脏和肺部问题等。对有些人，这些伤害是不可逆的。例如，特定病毒感染疾病的重症中有几种基因变异，与先天免疫弱或感染中的炎症高度活跃有关。一种称为IFITM3的基因会被干扰素激活，它编码的蛋白质可以干扰流感病毒进入细胞。大约四百个欧洲人中会有一个存在IFITM3的无功能变异，在中国人和日本人当中也特别常见。这些人患流感重症的风险较高。此外，流感重症患者更有可能携带无功能IFITM3基因。不过，大多数IFITM3基因异常的人在对付流感上没什么问题。

发生炎症风暴可能是因为免疫系统过于急躁，在消灭感染之后仍熊熊燃烧，或者是因为细菌病毒复制过快，导致免疫防御疯转。可能最初的感染量很大，或者病人的免疫很弱，让病原势如破竹。基因也能多少解释为什么人们对同一病原反应不同。^㊟ Alexander Kroemer et al., “Inflammasome Activation and Pyroptosis in Lymphopenic Liver Patients with COVID-19,” Journal of Hepatology 73, no. 5 (2020);Carolina Lucas et al., “Longitudinal Immunological Analyses Reveal Inflammatory Misfiring in Severe COVID-19 Patients,” med Rxiv (2020); Matthew J. Cummings et al., “Epidemiology, Clinical Course, and Outcomes of Critically Ill Adults with COVID-19 in New York City: A Prospective Cohort Study,” The Lancet 395, no. 10239 (2020); Alisa A. Mueller et al., “Inflammatory Biomarker Trends Predict Respiratory Declinein COVID-19Patients,”Cell Reports Medicine1,no.8(2020).即使是和炎症没关系的慢性病，也可能拉低器官功能不调的门槛，降低免疫力。Kaveh Hajifathalian et al., “Obesity Is Associated with Worse Outcomes in COVID-19: Analysis of Early Data from New York City,” Obesity 28, no. 9 (Sept. 2020).Mireya G. Ramos Muniz et al., “Obesity Exacerbates the Cytokine Storm Elicited by Francisella tularensis Infection of Females and Is Associated with Increased Mortality,” Bio Med Research International 2018 (June 26, 2018); C. Tsatsanis, A. N. Margioris, and D. P. Kontoyiannis, “Association between H1N1 Infection Severity and Obesity—Adiponectin as a Potential Etiologic Factor,” Journal of Infectious Diseases 202, no. 3 (2010); Gabrielle P. Huizinga, Benjamin H. Singer, and Kanakadurga Singer, “The Collision of Meta-Inflammation and SARS-Co V-2 Pandemic Infection,” Endocrinology 161, no. 11 (2020).

然而在免疫反应的差异性中，隐匿炎症或许也扮演了某个角色。隐匿炎症可能带来迟缓的免疫应答，但其整个免疫系统却冲动易怒，更可能使个体在感染中造成过当的炎症。许多因感染造成不良结局风险升高的人，都受到隐匿炎症^㉆和慢性炎症性疾病的折磨。^㊟比方说，一般来说，肥胖是感染性疾病不良结局的一个主要风险因素^㉆。这些风险当中有些与结构有关。比如说，大量脂肪会压迫肺部，增加呼吸道阻力，影响气体交换。但肥胖人群通常还有明显的炎症，既在肺部，也蔓延全身。他们的脂肪是一个昼夜喷吐着炎症细胞因子和激素的免疫器官。他们的免疫系统可能会对病原体过度响应^㉆，而约束或消退炎症的信号也会受到损害。在老年人这个脆弱群体中，肺部和其他部位的衰老细胞，以及身体各处的炎性衰老，加剧了炎症风暴的可能性。衰老会影响所有类型的免疫细胞。巨噬细胞与它们的创造者一样受时光的摧残。在衰老的躯体中，巨噬细胞的一生忙于与威胁战斗，处理垃圾，变得越来越不善于吞噬废物和防御病菌、垃圾等东西，这些东西没人管，不断刺激免疫系统发炎。巨噬细胞还会丧失掉修复组织和消炎的本事。年纪大的巨噬细胞在向淋巴细胞介绍外来物质时语焉不详，磕磕绊绊，交流敷衍了事。在老年人身上，追捕新病原的T细胞或者产生特异性抗体的B细胞开始减少。衰老的免疫系统可能还记得如何对抗过去遇到过的病菌，但新的就没法子了，这为慢性感染的滋生和引发隐匿炎症创造了丰厚的土壤。 Annsea Park and Akiko Iwasaki, “Type I and Type III Interferons—Induction, Signaling, Evasion, and Application to Combat COVID-19,” Cell Host & Microbe 27, no. 6 (June 10, 2020).

免疫防御会随着年龄自然下降，但隐匿炎症会加重问题。炎症灼烧的躯体无论老幼都会阻碍免疫。它会削弱先天和后天免疫对感染的应答。隐匿炎症还会造成欺骗，当病菌进入体内时，它们堵在现场，让免疫细胞不容易及时有效地攻击入侵者。这样的延迟是影响疾病结局的关键窗口，它意味着病原体在战斗中获得了立足之处^㉆，在引起过多注意、破坏组织和引发更多炎症之前可以疯狂自我复制。然后免疫细胞狂暴地试图追上去，导致全身各处炎症失控发作。不良免疫会让感染和免疫系统都失去控制，造成大量附带损害。此外，有着隐匿炎症的人（如肥胖人士和老年人）对疫苗更不容易产生稳定免疫反应。疫苗模拟自然感染，产生记忆T细胞和B细胞，它们能识别和破坏掉胆敢试探身体的病菌。免疫学家知道，有些疫苗可能不仅能训练后天免疫，对先天免疫也有作用。慢性、低水平的炎症会阻碍免疫系统存储过去与病原短兵相接的信息，降低疫苗效果。隐匿炎症也牵涉对感染的不利反应。不过对食物的选择——有助于调控隐匿炎症的那些，不仅能影响人们对抗疫病与大流行元凶的能力，还会在一开始就影响我们滋生这些病原的倾向。在一定程度上，演化生物学家责怪集约化畜牧业塑造了那些造成新型致命人类感染的凶残病菌，全球对动物食品需求的激增推动了这些产业发展。为大众提供足够多的肉，不可避免地驱动了制造炎症患病动物的生产方式。在自然界，动物也互相攻击吞食，但面对一种恒定的秩序：猎物几乎永远大大多于捕食者。比如说，老虎就是孤独的生物。 Michael Greger, How to Survive a Pandemic (New York: Flatiron Books, 2020).

全球动物性食品消费上升（医生和科学家一直认为不利人类健康）也改变了人类和微生物之间的自然秩序^㉆，把无害的微生物变得有害。例如，禽流感病毒起初是无害的，它们在天鹅等水生鸟类肠道中安家。它不断复制，与宿主相安无事，直到进入水体被另一只天鹅摄入，这个循环已经持续了数百万年。但后来，天鹅被拽出湖水，塞进阴暗潮湿的棚子，和几百上千只其他动物关在一起。天鹅伤痕累累，动弹不得，被自己的分泌物灼伤。它患上慢性炎症和疾病，免疫力下降。天鹅充满病毒的粪便落到了其他动物比如鸡的身上，进入了它们的肠道。病毒于是要变异以适应新的宿主了：一种陆地的鸟类；它掌握了新的迁移方式，传播到各种各样的气管里。它可能抵达了肺部，变成了空气传播，学会了在宿主之外的世界生存下去。禽流感病毒过去曾很大程度上对鸟和人无害，后来变异出了新的毒株，能杀死一半以上被感染的鸡，并耐心等待一个引发人类中大流行的机会。 Michael J. Martin, Sapna E. Thottathil, and Thomas B. Newman, “Antibiotics Overuse in Animal Agriculture: A Call to Action for Health Care Providers,”American Journal of Public Health 105, no. 12 (2015).

大多数免疫细胞与微生物之间的互动都不会引发战火，被感染的状态不是非此即彼，而是在一个连续谱上。但工厂化的农场、生禽畜市场和其他类似的环境，扭曲了这种原本倾向于合作的演化进程。这些地方带来脆弱的猎物：拥挤、生病、动弹不得的动物塞在不见天日的地方。微生物壮起胆子，或许蜕变成可谓超常暴行的生物体。它们的受害者挤挤挨挨，数量巨大，以至于宿主死掉对它们也不再构成什么威胁了。农业动物在美国几乎用掉了大部分市售抗生素^㉆，用这些东西经常只是为了让它们更肥——滋生出了耐药的可怕病菌。工业化农场是大多数美国食用动物长大的地方，它们不仅滋生，还会传播疾病。它们将污染物和废物散布到本地社区，污染空气、土壤和水，直接影响动植物。病原逃离工厂的高墙，诞生于无尽的痛苦，又被释放到外界助长痛苦的循环。我们与微生物的关系经常被描绘成一场无情的斗争，一场割裂物种间的智力竞逐以图超越彼此。演化生物学家利·范·瓦伦（Leigh Van Valen）在“红皇后假说”里描绘了共同演化的物种之间“军备竞赛”的概念，这个假说引用了刘易斯·卡罗尔（Lewis Carroll）在《爱丽丝镜中奇遇》里红皇后对爱丽丝说的一段话，说她必须全力奔跑，才能停留在原地，因为世界正在飞快改变。但我们要做的远不止跑赢微生物：我们还要学会与它们共存，和身体内外以及周围的微生物培养宽容甚至共生的关系，行事方式是为了增强而非毁灭人与微生物间的自然和谐。数千年来，演化力量塑造免疫与微生物战斗，不仅在食物中发现了新敌人，也在微生物里发现了新朋友。微生物帮助打造起我们对它们的防御，而在我们的躯体内外，它们的行为也受到我们行动的影响。人类和地球的健康也与食物和炎症紧密交织。20世纪60年代，科学家沃尔特·威利特（Walter Willett）还是一个大学生（有朝一日他的营养学研究会支持安塞尔·凯斯在地中海的重要观察），他在格奥尔格·博尔格斯特罗姆（Georg Borgstrom）教授（《饥饿星球》一书作者，这本书提出了当时尚在起步阶段的气候变化观点）的课上深受启发。五十多年后，威利特担任了一个称为EAT-Lancet的委员会的联合主席，该团体讨论食品、健康和环境，将来自16个国家的37名权威科学家汇聚一堂，其专业领域跨越从人类健康到农业、政治科学和环境可持续性。气候变化已经成了21世纪最紧迫的难题。 David Wallace-Wells, The Uninhabitable Earth: Life after Warming (New York: Tim Duggan Books, 2019).

随着地球朝着炙热温度持续攀升，它将不断承受森林火灾、城市洪涝、热浪和干旱的重负。许多植物和动物物种将走向灭绝，进而降低生态系统的多样性和健康。气候变化不仅摧毁我们生产足够多食物、喂饱2050年上百亿人类的能力，也不可逆转地改变了食物本身。“随着二氧化碳水平不断上升，地球上每一片叶子、每一根草都在制造越来越多的糖。”^㉆数学家伊拉克利·洛拉泽（Irakli Loladze）说，“这稀释了食品里的其他营养。”2019年的EAT-Lancet报告展示了人类和地球健康之间错综复杂的关系。以食物为武器，不仅能对抗世上大多数死亡和残障，还能对抗这个星球上持续的破坏。例如，牲畜的温室气体排放是全球变暖的一个最大因素。畜牧业也是砍伐的一个重要驱动因素，迫使野生动物因为栖息地丧失而迁移。这可能会使它们跻身其他人类和动物之中，与之共享细菌。除了消除化石燃料，快速改变生产与消费食物的方式也是一个重要手段，防止地球在接下去的几十年里陷入混乱、可预防的疾病肆虐，以及其上居民的营养不良。总体上，这个报告呼吁快速改变动物性食物的摄入，增加植物性食品消耗。“健康地球餐”一半是蔬菜水果，其他部分是全谷物、豆类、坚果和其他植物脂肪，是否纳入动物性食物的选项受到地球所能承受范围的限制，这么吃的人会在餐盘里摆满完整植物性食物。他们可能会选择在某些早上吃一小杯原味酸奶，每周一次的早午餐里吃一两个蛋，也许一周吃上一两份鱼或家禽。 Walter Willett, interview with author, Feb. 2020.Pett et al., Ancel Keys and the Seven Countries Study.Julian Barnes, The Sense of an Ending (New York: Vintage Books, 2012).

对地球好的饮食，和能控制炎症、对人类好的饮食，二者惊人地相似。实际上，威利特提到，可摄入动物肉的量只比安塞尔·凯斯在地中海最早的观察要多一点儿^㉆。威利特共同编纂了一份白皮书^㉆，以证据为基础，探索了档案记录和最初来源的材料，纠正了对凯斯及其后续营养学研究的错误认识。这是一项复杂的工作。如果历史如朱利安·巴恩斯所说^㉆，是“记忆的不完美与文献的不充分交汇之处产生的确定性”，这种特定的确定性可能掌握着我们未来的关键。避免隐匿炎症的饮食和生活方式，有助于恢复我们内部和周围生态系统的平衡，预防慢性炎症性疾病——而这些疾病造成了困扰现代人的大多数疾病和死亡——也能应对我们在地球上存续的各种灾难性事件。它能平衡免疫响应，促进免疫，同时预防对微生物或其他诱因的扭曲反应，从而使炎症得到恰当的控制并快速消退。它帮助我们拥抱现代世界里前所未有的潜能，最大化人类的健康与长寿。在良好照护下，21世纪出生的许多孩子都可能活过百岁。医学昌明的今日，许多曾经致命的疾病都已找到治疗手段。多器官移植或许有朝一日会变得寻常，而人类器官或许最终会被人造器官取代，就像人造心脏瓣膜或膝关节一样。抑制免疫系统的传统药物——有着各不相同的力量和精确性——正让位于以别的方式操纵免疫系统的药物，例如那些能促进消退途经的药物（带来的免疫抑制风险很小）或者那些激发免疫细胞靶向恶性肿瘤的药物。如果我们想要在这个新环境生存发展，适应它的强项和弱项，忍受其难处的同时收获好处，我们应当以尊重免疫系统语言的方式饮食和生活——这项苦劳不仅受到过往丰厚的历史与文化引导，也在未来胜景中见到希望。我经历的第一次大流行病，发生在一个全世界都经历了恶劣天气的夏季。在美国，这是有史以来最炎热干旱的夏季，热浪肆虐全国各地。飓风袭击南部地区，然后急速移向东方，带来大规模破坏和停电。严重雷暴和破坏性狂风横扫中西部，从爱荷华到俄亥俄，摧毁了作物和基建设施。狂风、干旱和闪电助长了无数野火，燃烧了加州、俄勒冈、华盛顿和西部各处数百英亩的土地，创下历史纪录，空气中的颗粒物深深嵌入人们的肺部。但那年夏天我走在曼哈顿街头，城市饱受摧残的灰烬中已经生出复原的希望。挣扎生存的餐馆开始自我改变，提供外卖、冷藏食物和预制菜，甚至在公园里保持社交距离的野餐。人们探索厨房的可能，在食品罐里撒下几粒种子，每天花上几分钱，培养西兰花。或者他们每周烤烤面包。在城市各地的家中，尤擅提升免疫的食物——浆果、绿叶菜、豆类、蘑菇、西红柿、洋葱、胡萝卜、十字花科的菜、大蒜、坚果和种子——努力保卫人们抵御新生的病原。公园与花圃动力十足，许多人在熟悉的绿意里发现了新的秘密桃源。人们跑步、骑车、徒步，走在室外，仿佛从未如此过。在这个总是在激励各行各业的头脑相逢、促使人们亲近相遇之地，有形邂逅（无论是偶然还是计划之中，随意或是深思熟虑）的缺乏，只会强调它们在人类健康与愉悦中有多么重要，技术永远取代不了。城市的嗡鸣发生了细小的变化。在疾病与渴望的不幸与单调之中响起了其他的音节。中央公园响起一支爵士乐队的平静哼唱，乐队成员们在草地上彼此距离不到两米远。医院里在讲座和会议场地办起即兴音乐会，医护人员用歌声和演奏向病中和去世的同事致敬。在我家对面的公寓里，一位女士拉着小提琴，弓弦轻舞，松香擦揉，令我在白天与夜晚都能听到清晰的乐声。还有杰伊在工作间歇写下的蓝调音乐，他弯着脖子，垂在儿时挚爱的吉他上。音乐，来自城市与人们的祈愿，是痛苦的变奏但又远不止于此。它潜入我们深处，刺激变钝的神经，制造出消退素和其他小小的分子，不可见亦不可闻，渗入我们的大脑与躯体，奋力驯服我们内心与外界的火焰。