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自闭症与肠道的密切关系

我几乎每天都得面对有关自闭症的种种问题。自闭症大概是这十年来引发最多辩论的疾病。这种病症是什么造成的？为什么今天有这么多儿童经医师诊断得了自闭症？自闭症可以治癒或能有效预防吗？为何自闭症的严重程度有这么多的分别？自从近六十年前，即有医师以「自闭症」来描述临床个案，之后自闭症儿童的数目逐渐增加。据联合国估计，全世界约有七千万人有泛自闭症障碍，其中光是美国就有三百万人。（注1）

首先，我必须先解说一下，本章将以「自闭症」这样的通称代表各种程度的自闭症，也就是泛自闭症障碍（autism spectrum disorder,ASD）。自闭症包括许许多多复杂的脑部发展异常。这些异常有三个典型特征：不喜与人社交互动，口语及非口语的沟通困难，以及重复行为。根据美国疾病管制与预防中心的资料，自闭症儿童或成人或许有下列表征：（注2）

●不会用手势表达（如指著飞过上空的飞机以显示兴趣）。

●别人指著某样东西也视若无睹。

●无法理解他人的想法，也对别人没有兴趣。

●避免与他人目光接触，喜欢孤独。

●无法说出自己的感觉，也不了解他人的感觉。

●不喜欢被拥抱，或者只有自己想被拥抱才会让人拥抱。

●对别人的话语没有反应，但是对其他声响有反应。

●对人非常感兴趣，但不知如何与人交谈、如何和别人一起玩，也无法理解别人的心理。

●会像回音一样重复别人说的字句。

●无法用话语或动作表达自己的需求。

●不会玩角色扮演的游戏（如抱著洋娃娃，假装在喂娃娃喝奶）。

●不断重复某个动作。

●无法适应突如其来的改变。

●对东西的气味、嚐起来的味道、外观、质地或声音会有奇特的反应。

●丧失原有的技能（例如本来会说某些语词，后来又不会了）。

尽管自闭症包含许多亚型，如亚斯伯格症等，自二○一三年起，都归于泛自闭症障碍。自闭症的表现常大异其趣，如一个自闭症病童症状轻微，社交能力不佳，但在数学或艺术方面则有过人的天赋，而另一个病童可能肢体协调有问题，有智力障碍，而且患有失眠、慢性腹泻或便秘等疾病。多伦多儿童医院应用基因组学中心及多伦多大学麦洛夫林中心的雪尔医师（Stephen Scherer），刚完成有史以来规模最大的自闭症基因体研究，他用一个巧妙的比喻来说明：「每一个自闭症病童就像雪花，每一片的图案都是独一无二的。」（注3）根据雪尔的最新研究，自闭症的基因型远比我们想的要来得复杂。以前科学家认为，属于同一个家庭的孩子大都是同一对父母所生，如果有一个孩子得了自闭症，其兄弟姊妹必然带有与自闭症相关基因，然而研究已经证明不一定如此。（注4）即使家族中有多个成员罹患自闭症，此症也不一定源于遗传。

尽管自闭症病人之间的差异很大，可以确定的一点是：自闭症病人的脑部功能与一般人有点差异。在他们幼年脑部发展时期，某种物质触发其脑部生理与神经的改变，因而导致疾病。由于现在自闭症非常盛行，我们对这种病症的思维也与以往不同。有人认为这并非疾病，而是一种人格特质，特别是高功能自闭症。正如聋哑社群的人认为自己并非残障人士，只是沟通方式不同。尽管我赞同用这种人性的角度来看自闭症，但就我所知，每一个家有自闭儿的父母还是希望孩子的自闭症可以治癒。即使是拥有视觉、音乐天赋或学科表现优异的自闭症儿童，也会碰到很多困难。

不管是把自闭症视为一种人格特质或是一种疾病，无疑的是得到自闭症的孩子愈来愈多。自闭症的症状通常出现在孩子两、三岁时，有些医师则可在幼儿未满周岁前就看出问题。在美国，每六十八个儿童就有一个有泛自闭症障碍。过去四十年来，自闭症盛行率增加了十倍──这也有可能是现在的父母比较注意自闭症，积极寻求诊断的结果。每四十二个男孩就有一个得自闭症，女孩则是每一百八十九个出现一个，男孩得自闭症的机率要比女孩高出四到五倍。在美国，经医师确诊得自闭症者已达二百万人以上。因此，称自闭症是当代社会流行病的不只是我。下列图表显示自闭症发生率从一九七○年到二○二二年的情况：（注5）

几年前，我根本不敢谈自闭症。很多家长认为自闭症是打疫苗引起的，尽管科学证据已排除这种可能，但疫苗引发自闭症的争议仍在。（注6）那时，提到自闭症的成因，也只能说「我不知道」。有些父母发觉把自闭症怪到疫苗的头上比较容易，而不去追查其他原因。但是今天，情况已大不相同。我们已有来自一流研究单位的结果，揭露了自闭症与肠道微生物群的关连。这样的答案让人惊奇，也令人振奋。科学家发现，自闭症的问题很复杂，可能牵涉到其他神经疾病。因此自闭症研究已在脑部医学的最前线。

正如前述，长久以来我们一直认为肠道疾病和大脑无关，现在才知道肠道的健康和功能──尤其是肠道细菌──和大脑的发展息息相关。（注7）得自闭症的孩子肠道细菌组成呈现某种型态，这样的型态在非自闭症儿童身上是看不到的。（注8）由于自闭症病童几乎都有肠疾，对我这样经常必须协助父母对付儿童自闭症的神经科医师而言，这就是最明显的警讯。

此外，患自闭症者肠道的某些细菌会制造不利于免疫系统和大脑的化合物，进而扰乱免疫系统，增加发炎反应。如果是大脑仍在快速发育的儿童，这些化合物不但会引发更多的发炎反应，也可能造成自闭症这样的大脑障碍。科学家正在研究肠道细菌、细菌产物及自闭症风险的关连。他们的研究也会特别注意免疫和神经系统扮演的角色──毕竟这两个系统对任何一种神经病症都是关键。

自闭症的表现型式很多，成因也无法一概而论。目前研究人员已找出许多与自闭症有关的罕见基因变化或突变。走笔至此，刚好出现了两项最新研究，结果显示有一百个以上的基因与自闭症有关。（注9）（注10）这些基因突变会干扰大脑的神经网络，而这些突变也许在受精卵形成之前，早就存在于卵子或精子。

尽管少数几个基因发生突变就足以造成自闭症，大多数的自闭症病例都是致病基因加上环境因素，使大脑发育早期受到影响，因而致病。而源于同一对父母的兄弟姊妹即使皆罹患自闭症，也不一定带有相同的自闭症致病基因。就我的临床观察，我猜后天环境因素要大于先天遗传基因。例如病人肠道细菌改变，就可能使免疫和神经系统受到影响，因而引起多发性硬化症和失智症。发育中的儿童也可能因为肠道细菌生态不良，致使罹患自闭症的风险增加。毕竟，大多数患失智症的儿童在胚胎时期至少经历过一、两次创伤。就像我们在健康杂志看到的报导：「母亲在怀孕时出现子癫前症，生下来的孩子比较容易罹患自闭症」、「孕期使用X药物会增加孩子患自闭症的风险」、「早产儿较易得自闭症」、「怀孕时的发炎反应会使孩子得自闭症的风险提高」等。这些创伤事件不只会影响胎儿的免疫系统和大脑，也可能因为剖腹产或抗生素治疗而在生产过程中无法接触到来自母体的益菌。

由于这些冲击始自胚胎时期，等到孩子经医师诊断得了自闭症，体内多种可能致病的机制已被触发，实在难以追查到底是什么原因引发的。也许科学家可在未来为我们厘清。此外，很多带有相同自闭症致病基因的人却从未发病，关于这点，我并不惊讶。尽管这些人身上有致病基因，这些基因却未曾有表现机会。换言之，后天环境抑制了这些基因的表现。很多疾病也是如此。你可能带有容易导致肥胖、心脏病、失智症等疾病的基因，但由于基因受到环境的抑制处于「休眠」状态，因此不会使你发病。

我将在本章带你了解谜样的自闭症及有关此症的最新科学研究结果。尽管自闭症与肠道细菌的相关研究仍在起步阶段，显然进步很快，大有可为。很多人急于了解自闭症或家有病童者不知如何是好，这样的讯息对他们来说应该是令人振奋的好消息。目前我们已掌握到一些线索，不久想必能以大规模、严谨的人体试验予以证实，而带来治疗的福音。请你以开放的心胸来接受这种未曾听闻的新研究。希望你在阅读本章之后，能有意外的收获而觉得充满希望。总之，这一切都和本书的重点有关：也就是肠道微生物群，你可以上我的网站看到不断更新的资料。

杰森的故事

在我们深入肠道与自闭症的关连之前，我先讲一个小病人的故事。在我诊治过的病童当中，他算是相当具有代表性。尽管这样的病例听来极端，但在我的病人当中很常见。我有不少同行也常看到这样的病人，在建议病人从肠道著手治疗后得到惊人的结果。我要描述的这个小病人叫杰森，请记住他在胚胎和婴幼儿时期遭遇的一些事件已开始影响到他体内的微生物群。了解这点之后，你将更能掌握肠道疾病与大脑障碍关连的细节。

杰森在十二岁那年由他母亲带来这里接受自闭症的诊疗。首先，我先详细记载他的病史。我发现他是自然产生下的孩子，但他母亲在怀孕最后三个月因为「持续性的膀胱感染」每日接受一剂抗生素治疗。杰森出生之后，他也常因为耳朵感染接受多次抗生素治疗。他母亲说，在他满周岁那年，抗生素治疗对他已成「家常便饭」。而且他自从出生，在满月之前就常因为肠绞痛哭闹不停。杰森因为老是耳朵感染，不得不接受耳管插入治疗，以抽出中耳积液。他总共插过两次耳管。杰森两岁大的时候，由于一直拉肚子，医师怀疑他可能有乳糜泻的问题，但未能确诊。他四岁时因各种感染而多次接受抗生素治疗，包括链球菌引发的喉炎，有时严重到必须接受抗生素注射。

他十三个月到十四个月大的时候，父母担心他发展迟缓，于是让他接受职能治疗和物理治疗。杰森的语言能力发展得极慢，已经三岁大了还只会比手画脚，不会说任何单字。

如你所料，从小到大，杰森的父母不知带他去看过多少医师，也蒐集了很多资料。杰森接受过脑波检查、脑部磁振造影扫描和各种血液检验，但都查不出个所以然。接下来，杰森开始做出一些重复性的动作，似乎做一百次也不厌倦，像是不停开关电灯。他缺乏社交技能，无法与人互动。他母亲也说，如果杰森到一个不熟悉的环境，就会陷入焦虑不安。

我研究杰森的病历，发现这些年来为他治疗的医师不只记载他曾因喉炎和耳朵感染需要接受抗生素治疗，他的肠胃一直都有问题。例如他曾多次因为「胃痛」来看病，还有一次则是因为「喷射式的呕吐」而来就诊。

接著，我为杰森检查，他很容易就通过了神经检测，显示身体协调能力很不错，平衡感没有问题，走起路来和跑步也都正常。但在他接受检查时，显露焦虑不安，不断绞扭双手，一直动来动去，不能安安静静坐著，刻意不与我目光接触，也无法用完整的句子跟我说话。

我和他母亲坐下来讨论。首先，我确认杰森这孩子的确患有自闭症。接著，我详细解释杰森在出生前后都接触到抗生素，而抗生素会影响他的肠道细菌。我让他母亲了解何以肠道细菌能控制发炎、调节大脑功能，并提到最近研究已经证实自闭症与肠道细菌有关。我小心翼翼解说杰森的自闭症并非由单一因子引发，很可能是基因和环境双重因素造成的。我强调，我们还可努力改善大脑功能。研究显示，自闭症病童肠道细菌类型与正常儿童不同，而肠道微生物群对神经行为发展有很大的影响。最后，我提出解决之道，也就是从改善杰森的肠道微生物群下手。

我觉得杰森没必要接受很多检验，只需开立粪便分析，以了解杰森的肠道健康情况。果然我想的没错：杰森的肠道完全没有乳酸菌，显示他的肠道微生物群已遭严重破坏。

我先积极以口服益生菌和维生素D为杰森治疗。三个礼拜后，杰森的母亲告诉我，杰森的焦虑症状已有明显改善，第一次能自己系鞋带，甚至坐了云霄飞车，而且敢在外过夜。五个礼拜后，杰森的母亲说，他仍然有进步，但她很好奇是否接受粪菌移植能使他更快恢复健康。显然她已做了功课，相当了解这种疗法。

粪菌移植是重整、治疗病态微生物群最积极的疗法。我已在第二章描述过我的病人卡洛斯就是用这种方式治疗多发性硬化症（这种疗法的细节请参看结语的讨论）。正如前述，在美国粪菌移植疗法仍有重重限制，目前仅能用来治疗某些困难梭状杆菌感染。由于愈来愈多研究结果出炉，证明这种疗法可治疗多种疾病，非常实用，特别是用来治疗神经系统疾病，日后这种疗法很可能变得流行。

粪便细菌疗法听起来有点恶心，在你骤下结论之前，请先听我解释。我们已常利用器官移植手术治疗肝脏或肾脏衰竭的病人。要重建肠道微生物的平衡与多样性，也可把健康者的益菌移植到病人的直肠之中，使之在病人的肠道中繁殖（我本人并没为病人进行这种疗法，但会推介病人到合适的医疗院所接受治疗）。杰森的母亲于是利用朋友女儿的粪便细菌，让杰森接受粪菌移植疗法。

一个月后，我去德国演讲，杰森的母亲传送一段影片到我的手机。这段影片不但让我看得目瞪口呆，甚至热泪盈眶。影片中的杰森一边在弹跳床上开心的跳上跳下，一边兴高采烈跟他的母亲说话。这段影片没有任何文字说明，其实也不需要。

我从德国回来后，再次和杰森的母亲通话。她描述说：「杰森现在比较喜欢说话，甚至会主动跟人说话。他不再一直绞扭双手，也不会自言自语了。他现在很平静，能与人互动。几天前，我在做头发，他竟然可乖乖坐在椅子上四十分钟跟我说话。我第一次看到他这样……学校老师也说，他现在不再一副心不在焉的样子，而且愿意跟人对谈。他甚至参加教会诗班，我们觉得深受上帝的庇佑……医师，谢谢你治好了我儿子。」请别误会粪菌移植是治癒自闭症的奇蹟疗法，但是杰森的例子让我大受鼓舞，因此鼓励病人接受这样的治疗，希望有些病人能得到好处。毕竟，肠道微生物群的病态是促成自闭症的重要因素，这点已有札实的科学研究根据。以我的临床经验而言，从根本做起，重建肠道微生物群的健康的确是条可行之路。

营养补充疗法和粪菌移植使杰森得以重拾健康，他的家人也如释重负。他母亲传送给我的影片显示我们的确有能力治疗自闭症。我与杰森的母亲因而开始讨论这种新疗法如何帮助更多病童。她不但同意让我在本书写下杰森的故事，也愿意和大家分享杰森神奇复原的影片（参看网站：www.DrPerlmutter.com/BrainMaker）。

肠胃失调导致脑部功能障碍

目前已有很多研究证明肠胃疾病是自闭症的重要征兆。自闭症病童经常腹痛、便秘、腹泻或胀气。二○一二年，国家卫生研究院的研究人员对患有自闭症的病童进行评估，发现其中有八五％有便秘问题，经常有肠胃不适症状者更高达九二％。（注11）这项研究的主要目的是探讨自闭症儿童是否确实有肠胃疾病，或是父母的观察有误？研究人员的结论是：「家有自闭儿的父母总怀疑孩子有肠胃失调的问题。本研究证实他们的疑虑。」研究人员进一步指出，便秘与语言能力受损两者可能有密切关连。今天，根据疾病管制与预防中心估计，自闭儿患慢性腹泻和便秘的机率是没有自闭症问题儿童的三‧五倍──这样的统计数字的确不容忽视。

其他研究也发现自闭症病人常出现的一种病征：亦即肠漏症。（注12）如你所知，此症源于免疫系统的过度反应和发炎，会使大脑受到影响。二○一○年，研究人员发现严重自闭症病人体内的脂多糖浓度特别高。（注13）脂多糖是会助长发炎的分子，如果肠壁受到破坏，就会从这个漏洞进入血流。由于这样的发展，很多神经科医师，包括我在内，都建议病童吃无麸质食物，以免肠壁受到侵害。

研究也显示，自闭症病人中高达九三％淋巴组织有增生现象。（注14）这些组织是免疫系统的一部分，出现于上皮细胞膜中较松的结缔组织，例如肠道和呼吸系统内衬。因此，科学家认为这种异常分布范围很广，从食道到大肠都受到波及。

显然，自闭症病人的肠道很不健康。如果我们后退一步，问道：这些问题到底是什么造成的？关键很可能就是肠道微生物群。最新研究发现，自闭症病人的肠道生态和正常人截然不同。（注15）自闭症病人肠道很容易出现大量的梭状属细菌，肠道细菌生态因而失衡，像比菲德氏菌这样的益菌则偏少。（注16）（注17）梭状属细菌偏高可解释为何很多自闭儿嗜吃碳水化合物，特别是精制糖，而糖会让梭状属细菌增生，因而形成恶性循环，梭状属细菌于是愈来愈多。

梭状属细菌当中最声名狼藉的就是困难梭状杆菌。第一章曾简要介绍过这种细菌。困难梭状杆菌会引发严重腹泻，可能会致命。有些抗生素，特别是氟喹诺酮类（fluoroquinolones）、硫基抗生素和某些芽孢素类抗生素（cephalosporins）也会引发肠道细菌失衡。治疗困难梭状杆菌常必须使用万古霉素（vancomycin），这种抗生素虽然能杀死困难梭状杆菌，但不会被肠道吸收，也会改变肠道生态。有些受到瞩目的研究已显示，有些自闭症病童口服万古霉素之后，行为、认知和肠胃失调症状都有大幅改善。（注18）（注19）问题是：是否梭状属细菌会引发自闭症？如果这种细菌不会造成自闭症，是否会增加致病风险，甚至让已得病者症状更加严重？科学家还必须研究肠道细菌失衡是自闭症的病因，还是结果？不管答案为何，到目前为止研究已显示肠道微生物群的改善或许可大幅减轻自闭症的症状。

二○○○年，山德勒（Richard Sandler）及其研究团队首度在《儿童神经学期刊》揭露病原菌与自闭症的关连。（注20）山德勒以十一个自闭症病童进行抗生素治疗的初探性研究。这项研究是在芝加哥罗许长老教会圣路加医学中心进行，尽管参与的病童人数很少，结果仍让医学界震撼。山德勒的研究首次证实肠道细菌生态的混乱可能是某些儿童致病的原因，因此矫正肠道生态，就能大幅减轻自闭症的症状。这份报告中描述了安迪‧博特（Andy Bolte）的病例。安迪的母亲爱伦怀疑他的自闭症和肠道细菌感染有关。安迪在一九九四年诊断得了自闭症。他本来发展正常，直到十八个月大因耳朵发炎接受抗生素治疗之后才出现异常。爱伦查阅了很多医学文献，怀疑抗生素也杀死安迪肠道中的益菌，坏菌因此迅速繁殖。一九九六年，爱伦终于找到一位医师愿意开治疗困难梭状杆菌的抗生素给安迪，使他的肠道细菌生态恢复平衡。结果，安迪的症状立刻出现改善。他的故事后来被拍成纪录片「自闭症之谜」（The Autism Enigma），自二○一二年开始在美国及海外播放。

其他研究也有类似结果。参与山德勒初探研究的加大洛杉矶分校医学院名誉教授凡果德（Sydney Finegold）以十个自闭症病童进行类似的小型实验。凡果德的研究团队发现，十个病童中有八个在接受同样的抗生素治疗时，行为表现和沟通能力都有进步，但在停药后，症状则变糟。（注21）凡果德重复实验发现，与控制组相较，病童粪便中的梭状属细菌种类较多。（注22）病童粪便中有九种梭状属细菌，而没得自闭症的控制组儿童只有三种梭状属细菌。

为了明白梭状属细菌与自闭症的关系，我们必须了解短链脂肪酸在肠道中的角色。短链脂肪酸是肠道细菌消化膳食纤维后的代谢产物。肠道微生物产生的脂肪酸主要有三种，亦即乙酸、丙酸与丁酸，在大肠分泌或吸收之后，成为身体细胞的能量来源。大抵而言，丁酸是大肠内衬细胞重要的燃料来源，这种脂肪酸具有抗癌、抗发炎的特性。各种脂肪酸在肠道中的比例关系到肠道细菌的种类，也与我们所吃的食物有关。梭状属细菌会产生大量的丙酸（又称PPA），如丙酸进入血液，就会有很多不良影响。大脑接触到丙酸及肠道细菌产生的其他有害分子，也许就是解开自闭症之谜最重要的关键。

丙酸如何影响健康

简而言之，丙酸就是由梭状属细菌产生、会对大脑造成毒害的物质。肠道中有过多梭状属细菌就会出现丙酸。丙酸会使肠道内衬细胞的紧密连结变得比较松散，造成肠漏。如肠道微生物失衡，出现肠漏，丙酸就会从肠道进入血流，引起发炎反应，触动免疫系统。丙酸也会影响细胞与细胞的讯号传递，让细胞沟通受阻，粒线体的功能也会因此受到损害，影响到大脑利用能量的能力。丙酸还会增加氧化压力，使蛋白质、细胞膜、重要脂肪，甚至包括DNA，都受到破坏。大脑正常运作需要的分子，如抗氧化物、神经传导物质、omega-3脂肪酸，也会因丙酸而减少。也许丙酸最可怕的一面就是引发自闭症。

麦克菲柏（Derrick F.MacFabe）就是这个研究领域的先驱。（注23）他已进行一些了不起的研究并发表在重要期刊。十几年来，麦克菲柏与他在加拿大西安大略大学的研究团队已发现，某些肠道细菌（如梭状属细菌）如何阻挠大脑的发展和功能。他甚至指出像梭状属细菌这种肠道坏菌就是「自闭症的病因」。

麦克菲柏在一项研究中喂怀孕的母鼠富含丙酸的饲料。（注24）小鼠生下来之后，继续吃这样的饲料，等到小鼠长到四到七周，其大脑显现与自闭症病童相同的变化。麦克菲柏也记录丙酸的立即影响。他和研究团队把丙酸注射到动物体内，动物几乎立即出现和自闭症病童类似的行为，如不断重复的动作、过动、转圈圈、后退，也不愿与同伴接触。这些动物有焦虑反应，会注视物体而非同伴，甚至有最喜欢之物。而这些反应出现在丙酸注射两分钟内，持续约三十分钟，之后动物就恢复正常行为了。

麦克菲柏还发现这些动物脑部有些细胞发炎反应增加。他告诉我，他因此相信自闭症可能是一种「后天丙酸代谢障碍」。只要你看到实验动物影片，定会大受震撼。麦克菲柏已把他的实验纪录影片公诸于世，并允许我发布在自己的网站。

如何对抗丙酸、逆转这种物质带来的破坏？麦克菲柏建议补充一些重要的生物分子（自闭症患者体内通常缺乏这样的分子），如对大脑功能非常重要的胺基酸左旋肉酸（L-carnitine）、富含omega-3脂肪酸的油及N-乙酰半胱氨酸（N-Acetyl Cysteine,简称NAC）。NAC会增加谷胱甘肽的生成。现在已有许多研究证据显示，自闭症病人缺常都有谷胱甘肽不足的现象。

谷胱甘肽是脑部重要的抗氧化物质，可控制氧化和发炎带来的破坏。（注25）根据二○一三年刊登在《神经炎症期刊》的报告，如老鼠先摄食NAC，接受丙酸注射之后，脑部并不会出现有害的化学变化。（注26）NAC可避免丙酸造成有害的神经化学反应和发炎，也可使DNA免于遭到破坏。报告作者下结论道，丙酸就是自闭症发病的中心角色，而NAC或许是避免丙酸毒害最有疗效的物质。作者提到另一项研究已证明NAC对治疗自闭症病童的易怒和行为异常颇有潜能。

二○一二年，史丹佛医学院也发表研究结果，显示NAC的补充可让自闭症病童的易怒和重复行为获得改善。近五年来，其他研究人员让自闭症病童接受口服NAC和左旋肉酸治疗，也有不错的疗效，然而我们还需要更多的研究资料以做佐证。（注27）我建议对这种疗法有兴趣的人可以和医师讨论。

自闭症也是粒线体缺陷引发的病症

如果自闭症只是梭菌和丙酸过多造成的，那就容易对症下药、斩草除根。但我们知道自闭症是一种极复杂的疾病，相关研究也还在早期阶段。然而我相信，我们将找出更多和自闭症有关的病因。除了梭菌，必然还有其他细菌会产生过多会对大脑有害的分子，这些分子进入血流就会刺激免疫系统、危害神经系统。将来，研究人员可把其他和梭菌一样有害的微生物揪出来。令人好奇的是，在一些环境卫生落后的发展中国家如柬埔寨，自闭症的发生率极低。也许这是环境和饮食习惯使然，在清洁卫生的西方国家，居民肠道微生物的多样性和数量减少，自闭症因此盛行。

以人口为基础的肠道微生物研究专家甚至创造了「肠道微生物群缺乏理论」一词来描述后工业社会都市居民体内微生物的缺乏（甚至包括寄生虫）──这里正是自闭症最盛行的地区。因此，西方社会居民免疫系统与微生物的互动不足，无法建立一个更强大、更有智慧的免疫系统以控制梭菌等致病微生物。这也可能就是为何西方儿童免疫系统会过度反应，触发发炎反应，进而引发自闭症的症状。

至此，我想简要描述另一组研究，以说明微生物群与自闭症的关连性。二○一二年，加州理工学院的研究人员萧夷年等人进行一项有趣的实验。（注28）她发现得流感的孕妇生下自闭儿的风险会变为两倍。基于这样的证据，她以模拟病毒注射到怀孕的母鼠体内，诱发生下的小鼠出现类似自闭症的症状。母鼠生下的小鼠果然出现典型的老鼠自闭症，如不断舔自己、在笼子里埋弹珠，而且变得孤僻，拒绝与其他老鼠接触。这些小鼠也有肠漏症状（在此说明一下，模拟流感病毒并不会严重影响怀孕母鼠的健康，但是会驱动类似受到感染的免疫反应，因而使子宫内的胚胎受到影响）。

萧夷年想知道老鼠的行为如何受到肠道细菌的影响。于是她分析小鼠的血液，发现出现自闭症症状的小鼠体内有像丙酸的分子，而且这种分子是正常老鼠的四十六倍。这些分子都是肠道细菌制造出来的，会从小鼠肠道进入血流，然后引发自闭症症状。

接著，萧夷年在小鼠的饲料中加入益生菌脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis），治疗小鼠的肠道问题。结果让人目瞪口呆：五周后，自闭鼠的肠漏症状已经消失了，血中的有害分子大幅减少。这些小鼠的行为也有了改变，自闭症的症状变少了。小鼠变得比较没那么焦虑，较喜欢社交，重复行为也消失了。

之后，研究人员把一只新老鼠放入笼子，已接受治疗的小鼠则不肯接近，这点让萧夷年大失所望。这个现象正好指出自闭症的复杂性。儿童自闭症的核心就是社交障碍。显然，光是靠脆弱拟杆菌或其他益生菌不一定能治癒自闭症。但我相信，未来自闭症的治疗少不了益生菌，至少我已经在一些病人身上看到神奇的疗效。我也有预感，以后我们将把像自闭症这样的脑部障碍视为与肠道细菌息息相关的粒线体疾病。

你会在本书不断看到，乍看之下毫不相干的两种疾病，其实有密切的关连，像是糖尿病与失智症。我也强调大多数的脑部疾病都有共同的特征，也就是发炎。如果你从粒线体来看，即使是自闭症也和其他脑部疾病有关。（注29）神经疾病的表现型式很多，如自闭症、精神分裂症、躁郁症、帕金森氏症与阿兹海默症等，这些疾病的共同点就是粒线体的异常。（注30）这就是我们深入了解这些病症的重要线索，特别是像自闭症这种症状与严重程度不一的病症。

二○一○年，《美国医学会期刊》刊登了一篇相当有启发性的研究，为自闭症的谜团拼图添上非常重要的一块。（注31）加大戴维斯分校的研究人员发现，自闭症儿童体内细胞能量的生成有缺陷，正常儿童则无此缺陷，可见自闭症和粒线体异常有关连。虽然先前的研究已经指出，自闭症与粒线体功能异常有关，但加大戴维斯分校这项研究真正确立两者之间的关连，其他研究人员因而受到鼓舞，投入这个领域的研究。

戴维斯分校的研究团队招募了十个年龄二到五岁的自闭症儿童，还有十个相同年龄、生活背景类似的正常儿童。他们为每一个儿童采取血液样本，把焦点放在淋巴球的粒线体上，分析其代谢路径。研究人员以淋巴球这样的免疫细胞做为研究目标，是因先前的研究把焦点放在肌肉细胞的粒线体，而粒线体缺陷不一定会在肌肉细胞显现。肌肉细胞因可进行无氧醣解（anaerobic glycolysis），因此不用靠粒线体就能产生很多能量。反之，淋巴球和脑部的神经细胞所需能量大抵依赖粒线体的有氧呼吸。

果然，研究证明自闭症病童粒线体活动量较少，其淋巴球粒线体消耗的氧要比控制组的儿童少很多。换言之，自闭症儿童的粒线体无法供应足够的能量给细胞。但就身体能量的消耗而言，脑部仅次于心脏，大脑所需的能量极大。研究人员猜测，脑神经能量不足的缺陷可能是自闭症认知能力损害的原因。

请别忘了，粒线体有自己的遗传指令，是细胞最重要的发电站。研究人员发现自闭症儿童粒线体的过氧化氢浓度较高，可见氧化压力很大。研究人员还发现有两个病童粒线体基因有缺失，控制组的儿童则没有这种现象。研究人员下结论道，自闭症儿童的粒线体异常显示这个重要胞器的氧化压力对自闭症病程有影响，可能有助于判断病情的严重程度。

尽管光凭这些发现无法确立自闭症的病因，例如研究人员还不知道粒线体异常最初发生在病童出生之前或之后，然而这些线索依然有助于追溯自闭症的根源。儿童环境健康与疾病防治中心主任培沙（Isaac Pessah）论道：「现今，真正的挑战是了解粒线体异常在自闭症的角色……很多环境因子都可能使粒线体受到损害。如果我们能够知道孩子在何时接触到这些有害因子，如胚胎时期或出生之后，以及接触的程度，或许可解释自闭症为何有这么多的症状。」（注32）培沙也是加大戴维斯分校心智研究所研究人员，并在该分校兽医学院担任分子生物科学教授。

如果你从更大的层面和肠道细菌来看，就能了解这些论述的意义。还记得我曾在第二章提到，肠道菌丛和粒线体的交互作用很复杂，就像我们体内多了一套DNA。肠道细菌虽然能维护粒线体的健康，然而如果肠道微生物生态失衡，病原菌占大多数，这些坏菌产生的有毒物质（如丙酸）就可能直接伤害到粒线体，或透过发炎反应间接造成粒线体的损害。

自闭症是肠道微生物群与粒线体异常造成的，在研究圈子，这样的观念将会愈来愈受到重视。这是个刚开始发展的领域，我相信日后必然会出现更好的诊断工具和疗法。尽管我们或许还要再等几年，才能厘清自闭症各变因复杂的交互作用，包括环境因素、粒线体和微生物群的改变，以及免疫与神经系统的反应，但应该不久就知道维护健康肠道生态的好处。不管肠道微生物是否是自闭症或任何神经疾病发展的要角，这些微生物的确在身体复杂的生理作用中担负重要任务。如果我们可尽力维护肠道微生物群的健康，就可增进大脑健康，甚至影响自己的DNA。

掌控自己的基因表现

我们必须注意，环境也许是自闭症发展的一个重要关键，而自闭症的病因可追溯至生命之初，甚至可能在受精之前已埋下这样的因子。尽管由DNA构成的基因是固定不变的（除非突变），但基因的表现还是可能受到环境影响而出现变化。这个研究领域就是现在非常热门的表观遗传学。科学家相信，人类从在子宫孕育到死亡都受到后生遗传学的影响。在我们的一生中，有几个时期特别容易受到环境冲击，如在子宫之内及婴幼儿时期。这代表在那脆弱时期，我们的生理会出现改变，因而出现各种下游效应，如自闭症和其他神经疾病。同时，许多神经、免疫、荷尔蒙的活动都会受到体内微生物群的控制，也就是说我们的生理皆在微生物群的掌握之下。

后生遗传学就是在相同的DNA序列下，透过调控基因活性的机制，引发具有遗传性且稳定、长期的基因表达或细胞表现型的变化。表观遗传标记有如管弦乐团的指挥，不只控制你的健康与长寿，也会影响你传给下一代的基因。而控制你今日基因表现的遗传标记也会传给你的子女，影响他们的基因表现，甚至包括他们的下一代罹患自闭症等脑部疾病的风险。

我们还必须继续努力研究，了解肠道细菌和自闭症的关系。我想，本章提到的一些研究已为我们带来希望，也许在不久的将来就能找到预防对策与有效的疗法，使自闭症不再是影响生活能力的障碍，而成为可以控制的疾病。更好的消息是，自闭症的新疗法将不是会带来副作用的药物，可能透过饮食和益生菌调整肠道细菌生态，就能恢复健康。如果只是透过生活型态的改变就有疗法，不但容易实行而且经济。

在接下来的第二部中，我将描述会改变肠道微生物群的环境因素。希望你能牢记，只要透过生活型态的改变就能影响生理，甚至基因表现。换言之，如果我们的选择是对的，的确有能力逆转疾病，增进下一代的健康。

研究已证实食物、压力、运动、睡眠和肠道微生物群的健康状态，都能影响我们的基因表现。换言之，健康确实掌握在我们自己手中。尽管我们或许永远无法根除自闭症或其他脑部疾病，但至少我们可降低罹病风险。现在，我们已经知道肠道细菌的重要，驾驭肠道微生物群就能增进大脑健康。我们也得注意，肠道微生物群也有可能由健康变成病态。这就是第二部的要点。