癌症·新知：科学终结恐慌

“异病同治，同病异治”很多人以为是传统中医才有的理论，其实西方现代医学也是如此。在癌症精准医疗系统中，这更是主流思想。

目前欧美有一类“异病同治”的临床试验正在进行。只不过呢，西方人比咱们语言能力匮乏得多，取了个土得掉渣的名字，叫“篮子试验”。大概意思就是说把表面看起来不同，但内在特征（主要是基因突变）类似的癌症患者都放在一起，尝试相同的治疗，看效果如何。

这就像做菜。鸡和兔子表面看来很不同，一个两条腿带翅膀，一个四条腿长耳朵，传统认为它们差异很大，应该不同吃法。但后来出现了四川大厨，发现一旦剁成块状，鸡和兔本质上都是带小碎骨头的肉，于是猜想可以使用相似烹饪方法。尝试“干煸鸡”“干煸兔”，果然都很好吃。

既然鸡肉和兔肉干煸都很好吃，不同的癌症或许也使用同样疗法。

下面就讲一个成功的例子。

罕见的病，不罕见的基因突变

你听说过“朗格汉斯细胞组织增生症”吗？

很可能没有，除非你是医生，或者看过美剧《豪斯医生》。第三季有一位小女孩患者叫阿比盖尔（Abigail），她个子异常矮小，后来发现是因为肿瘤压迫了脑垂体，导致生长激素分泌不足。她后来被确诊的正是“朗格汉斯细胞组织增生症”。

这是一种由于骨髓里的“朗格汉斯细胞”异常增生导致的儿童罕见病。它介于良性和恶性之间，虽然名字不带“癌”字，但其实类似白血病，患者也需要接受化疗、放疗。即便这样，仍然有10%的高危儿童会复发，这时候通常只能听天由命了。

以往，这类罕见病，几乎没有新药，因为为少数人开发药物，科学和商业的风险都太大。

但最近，这些患者的命运终于出现曙光。

以前大家不知道这种病的发病原因，但2010年，科学家首次发现高达60%的“朗格汉斯细胞组织增生症”患者都携带BRAF致癌基因突变（具体说是BRAF V600E突变，为了简单，下文都以“BRAF突变”指代）！

这个发现有两个重大的意义：

• 解释了发病原因，是由于BRAF基因突变后导致的细胞增生，说明这种病和癌症本质类似。
• 更重要的，它指明了一个值得尝试的新型治疗方式：BRAF靶向药物！

更棒的是，市场上已经有两个针对BRAF突变的靶向药物：威罗菲尼和达拉菲尼！

哪里来的BRAF靶向药物？

威罗菲尼和达拉菲尼被发明的时候，大家根本不知道“朗格汉斯细胞组织增生症”有BRAF突变，那这些药在市场上是干什么的呢？

治疗晚期黑色素瘤，一种恶性皮肤癌。

众所周知，西方白人有个爱好：酷爱晒太阳！不是喜欢，是酷爱！这边又没有雾霾，因此紫外线特别强，这是明确致癌因素。但无论科学家如何警告，西方人还是坚持不懈去烈日下暴晒，结果就是一些人收获了可以显摆的古铜色，同时也收获了恶性皮肤癌。美国加利福尼亚州和澳大利亚东海岸，两个阳光明媚的地方，白人皮肤癌发病率遥遥领先。

所以说，无论东方西方，有些爱好真是害死人。

10多年前，科学家已经发现很多恶性黑色素瘤患者携带BRAF突变。但经过无数人近10年的辛苦研究和临床试验，威罗菲尼和达拉菲尼这两个BRAF靶向药物才分别于2011年和2013年被批准上市，用于治疗BRAF突变的黑色素瘤。

能帮助更多患者吗？

虽然药物是为了黑色素瘤患者开发的，对于药厂来说，一旦新药上市，最感兴趣的问题之一就是：药是否能用到更多患者身上，既帮助患者，又多赚钱，实现双赢？

在这里，这个问题等价于两个问题：

• 除了黑色素瘤，还有别的癌症有BRAF突变吗？
• 这个药对别的BRAF突变癌症有效吗？

随着越来越多癌症被基因测序，第一个问题答案很快揭晓：的确，很多别的癌症也有BRAF突变！公司眼前一亮！

这其中，就有“朗格汉斯细胞组织增生症”。除此之外，还有部分肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、胆管癌、白血病、多发性骨髓瘤，等等。

但还得回答第二个问题。虽然这些癌症都含有BRAF基因突变，使用同样的靶向药物是否都有效果呢？

癌症对靶向药物的响应，不仅受到基因突变类型影响，也受到癌症起源部位影响。

比如靶向药物赫赛汀，对HER2基因扩增的乳腺癌患者来说是革命性药物，无论是用于晚期转移癌症患者治疗，还是用于早期患者手术后的辅助化疗，防止复发，都有很不错的疗效。但用在同样HER2扩增的胃癌上面，虽然也有效，但远没有在乳腺癌患者里面那么好，其中的原因并不完全清楚。

因此，发现其他癌症有BRAF突变后，下一步传统做法就是在每种癌症中寻找一批BRAF基因突变的患者，然后单独做临床试验。但这太慢了，而且几乎不可能实现。因为这些BRAF突变癌症都属于“罕见癌症”，要不就是癌症种类罕见，比如“朗格汉斯细胞组织增生症”，要不然就是常见癌症，但比例特别低，比如肺癌中只有不足1%的BRAF突变。

要找到足够多患者参加临床试验，需要等很长时间。要在以往，很多药厂就放弃了。

怎么办？

“篮子试验”闪亮登场！

干脆不管肿瘤类型，把BRAF突变的患者都放在一个“篮子”里，统一用BRAF靶向药物治疗，先看看效果如何。

BRAF“篮子试验”的启示

在最近公布结果的BRAF突变“篮子试验”中，122位患有10多种不同癌症，但都是BRAF V600E突变的患者，被全部放到一个“BRAF突变癌症篮子”里，统一使用了威罗菲尼治疗。

结果发现包括“朗格汉斯细胞组织增生症”在内的一些患者，对本来用于黑色素瘤的威罗菲尼有很好的响应！

放在以前，是不可能这么快知道的。正是由于有了基因测序，有了“篮子试验”，才迅速证明了这些罕见患者适合使用本来针对黑色素瘤的药物。这叫作“药物创新型使用”（drug repurposing），也是名副其实的“异病同治”。

“篮子试验”带来的也不全是好消息，同样对于BRAF突变的结直肠癌，单独使用威罗菲尼就没什么效果，一定需要混合疗法。这再次证明了癌症对靶向药物的响应，不仅要考虑基因突变，还要考虑起源部位。

大规模“篮子试验”

目前最大的“篮子试验”是美国癌症研究所的NCI-MATCH试验，目前计划是招募5000人，同时开展24组根据基因突变类型而分类的试验（见下表）。使用的药物除了10多种靶向药物，还加入了明星免疫药物Opdivo。大概流程就是无论什么癌症患者，样品先测序，根据基因型再选择加入不同的组。

2016年初，同时开始了大型针对儿童癌症的Pediatric MATCH，验证是否有儿童能从为成人癌症开发的新药中获益。

“篮子试验”出现，对癌症治疗有划时代的意义，因为癌症治疗不再被传统分类方式（发病部位）所限制，而加入了基因突变类型，按照本书前面的说法，就是从1.0升级到了3.0。

这对各种难以单独做临床试验的“罕见癌症”尤为重要。

既然已经有了“朗格汉斯细胞组织增生症”这样成功的例子，我们有理由充满希望，拭目以待。