肺癌进入免疫疗法阶段
一线免疫疗法
2016年10月，PD-1抑制剂Keytruda正式被FDA批准上市，用于一线治疗非小细胞肺癌，宣告肺癌治疗真正迈进了免疫时代。
Keytruda并不是第一个，更不是唯一用于治疗肺癌的免疫药物。
目前肺癌免疫疗法是三足鼎立。
论上市时间，第一的殊荣属于另一个大名鼎鼎的PD-1抑制剂，百时美施贵宝的Opdivo。它于2015年3月首先上市，用于治疗化疗失败的肺鳞癌，10月，它的应用范围扩展到化疗失败的其他非小细胞肺癌，包括腺癌。
Keytruda是榜眼，它在2015年10月，被批准用于治疗失败的非小细胞肺癌。
2016年10年，FDA批准了第3个免疫药物，罗氏制药的PD-L1抑制剂Tecentriq，上市治疗化疗或者靶向药物失效的非小细胞肺癌。
但需要注意，之前无论是Opdivo、Keytruda，还是Tecentriq，都是被批准作为“二线治疗”，也就是只适用于化疗或者靶向药物已经失败的患者。
成为一线治疗，是每个新药开发者的梦想。这不仅证明药物是目前最好，而且也能用到更多患者身上，带来更大的经济回报。
现在Keytruda弯道超车，成为世界首个治疗肺癌的一线免疫药物。
这对患者意义重大，因为这意味着很多肺癌患者将不再需要先化疗，而可以直接使用免疫药物。
Keytruda之所以成为一线药物，是因为它在这次临床试验中完爆化疗。
比如，在下图的总生存率曲线中，蓝色代表使用Keytruda（也叫pembrolizumab）的患者，存活率显着比化疗患者高。
另外几个重要数据：
客观响应（肿瘤显着缩小）比例，44.8% vs. 27.8%，免疫疗法胜！
中位无进展生存，10.3月vs.6.0月，免疫疗法胜！
严重副作用比例，26.6% vs. 53.3%，免疫疗法胜！
化疗作为肺癌一线治疗方案已经很多年，虽然有效，但响应率较低（20%~30%），且副作用大。现在突然出现了免疫疗法，被证明从疗效到副作用都全面碾压化疗。
什么肺癌适用？
Keytruda只是个开始。可以预见，对越来越多肺癌患者，免疫疗法将逐渐取代化疗，成为首选一线治疗药物。
并非所有肺癌患者都适合用Keytruda作为一线药物。这次批准有3个重要条件：
- “非小细胞肺癌”
- “没有EGFR或者ALK突变”
- “肿瘤细胞PD-L1阳性超过50%”
为啥限制这么多呢？
其中有临床试验设计原因，也有生物学原因。
首先，之所以限制“非小细胞肺癌”，是因为这个临床试验只招募这类患者参与，并不是说免疫疗法对“小细胞肺癌”无效。事实上，数据显示，免疫疗法对10%~20%化疗失败的“小细胞肺癌”有效，目前多个3期临床正在进行之中，值得期待。
其次，之所以要求“没有EGFR或者ALK突变”，一方面，是因为有这两种突变的患者一线使用针对性靶向药物效果已经很不错，因此，在临床试验招募的时候，主要招募没有这两种突变的患者，他们更需要新疗法；另一方面，目前有的临床数据显示，有EGFR和ALK突变的患者，对免疫药物整体响应率远不如没有突变的患者，这其中的科学原理还在研究之中。
最后，之所以限制“肿瘤细胞PD-L1阳性超过50%”，是因为Keytruda对这样的肿瘤最可能起效。
为什么呢？
癌细胞能够生长，必须想办法逃脱免疫系统监控。而不同的肿瘤使用的策略是不同的，其中一部分是靠高表达PD-L1蛋白，就像前面文章提到的霍奇金淋巴瘤。
细胞上的PD-L1蛋白能结合免疫细胞上的PD-1蛋白，它俩一旦牵手，就会产生信号，抑制免疫细胞的活性。平时，身体内正常细胞通过表达PD-L1，可以防止被自己的免疫系统误伤。结果癌细胞“拿来主义”，大量表达PD-L1，用来忽悠免疫细胞：“看，我有PD-L1，别杀我，自己人！”
Keytruda作为PD-1抑制剂，依靠与PD-1的强结合力，防止它和PD-L1牵手，因此会破坏癌细胞和免疫细胞的和谐关系，导致癌细胞被扑杀。它对高表达PD-L1的肿瘤最有效果。如果肿瘤表达很少的PD-L1，就可能是靠其他方式逃脱免疫系统监管的。那么对他们使用Keytruda，效果可能没那么好。
所以，使用Keytruda前，推荐检测PD-L1阳性率。
那怎么知道PD-L1表达是不是超过50%呢？
对肿瘤样品进行特殊的蛋白检测。
Keytruda使用的是FDA 2016年批准的“22C3 PharmDx”试剂盒，专门用于检测PD-L1的表达量。市面上有一些其他的染色方法，大同小异。
肺癌的精准医疗
随着免疫疗法加入，非小细胞肺癌一线治疗用药将越来越精确：
- 有EGFR，ALK主流突变，优先使用靶向药物。
- 不适合靶向药物，但PD-L1表达高，优先使用免疫药物。
- 不适合靶向药物，且PD-L1表达低，优先使用化疗，或者组合疗法。
对于EGFR和ALK突变患者，目前仍然推荐使用靶向药物，包括一、二、三代。但最终耐药以后如何选择，是使用免疫药物还是化疗，目前没有定论。化疗是现在的标准选择，但就在最近，免疫药物Tecentriq的数据显示它对EGFR和ALK突变，并且已经耐药的患者也可能有疗效，非常值得关注。如果能被证实，将给患者带来一个副作用更小的选择。由于中国肺癌中EGFR和ALK突变比例非常高，这方面进展对中国患者尤其重要。
还有人问，化疗会在肺癌治疗中被彻底淘汰吗？
我认为不会。一来很多患者仍然不适合现有的靶向药物和免疫药物，化疗反而有机会。二来，有些化疗药能帮助免疫药物起效。临床上已经有证据，说明化疗+免疫疗法的组合治疗肺癌，效果甚至比单独用免疫疗法更好。
Keytruda的成功只是一个开始。从实验数据看出，即使经过筛选，Keytruda仍然只对不到50%的患者起效，进步空间还很大，我们还得继续努力。
癌症治疗未来一定是组合疗法的天下。Keytruda为代表的免疫疗法会成为很多癌症治疗的基石，但如果要长期控制肿瘤，多数患者需要“免疫疗法”+X。这个X可能是放疗、化疗、靶向药物，或者别的免疫调控手段。比如，PD-1+CTLA4的免疫疗法组合，在黑色素瘤里面效果比PD-1或者CTLA4单用都要好很多。
最终，什么组合最好，只能通过临床试验来证明。好消息是现在大家热火朝天，仅仅针对肺癌，目前就有近200个各种临床试验在进行，我们一起期待更好的结果。
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