一、二、三代靶向药是什么意思？
三代靶向药
我们经常听到靶向药有“几代”这个说法。
肺癌最常见的靶向药物就有两套，分别针对EGFR突变和ALK突变。这两套靶向药都已经出到了第三代，下面就是其中一些着名代表。
自然而然，大家都会有很多问题，比如：
不同代到底是啥意思？
新一代肯定比老一代的好吗？
应该一代耐药再用二代，二代耐药再用三代吗？
今天就用肺癌靶向药物的例子，来聊聊这个话题。
EGFR靶向药物
新一代药物的出现，通常是为了解决老一代药物面临的一些问题，因此通常有两点是确定的：
- 新一代上市时间会更晚。
- 新一代在某些方面比老一代药物更好。
注意关键词：“某些方面”。
虽然通常可以说新一代药物比老一代更好，但不是任何方面都如此。这就像Win10系统虽然比Win8系统功能更为全面，但其生涩的使用界面让人时时怀念旧版。
具体看看肺癌里的靶向药物吧。
先说针对EGFR突变的一套药物。
第一代靶向药，比如进口的易瑞沙和国产的凯美纳，能抑制肺癌细胞突变的EGFR基因，效果很不错。但面临一个大问题：耐药性。
为了解决这个问题，出现了二代和三代药物。
二代药物阿法替尼，和一代药物相比，最大的优势是抑制EGFR基因能力更强。
开发它背后的理论是：如果药效更强，那肯定效果会更好。或许耐药性出现更晚，甚至没有。
根据最新公布的临床试验结果，阿法替尼和易瑞沙的较量中，确实有一些优势。比如中位生存时间，阿法替尼是27.9个月，易瑞沙是24.5个月，延长了3.4个月。
但阿法替尼效果没有原来想象的好，最大的原因是副作用。
虽然它抑制癌细胞中突变EGFR能力变强，但同时抑制正常细胞中普通EGFR蛋白能力也变强了。后者会给患者带来比较严重的腹泻、皮疹等问题。因此临床中，阿法替尼的使用剂量受到了限制，无法到达理想的情况。
由于二代药物效果不够好，一代耐药问题依然存在，所以三代药物出现了。
和二代一样，三代抑制突变EGFR的能力也比一代更强。但三代有两个优势：
- 选择性大大加强。三代抑制普通EGFR能力大大减弱，因此患者副作用更小，能使用相对更高剂量的药物，对癌细胞杀伤力更大。
- 对耐药突变有效。使用一代EGFR靶向药物患者中，50%左右会因为一个新的EGFR基因突变T790M而耐药。二代靶向药对此也无能为力，但三代药物可以！因此，三代药物对耐药患者来说非常重要。
ALK靶向药物
下面再聊聊针对ALK突变的一套药物。
相对EGFR来说，ALK靶向药物出现时间晚不少。易瑞沙2003年就已经上市，但直到2011年，ALK第一代靶向药物克唑替尼才姗姗来迟。
和EGFR的故事非常类似：
- ALK突变患者用一代靶向药，整体效果明显比化疗好。
- 患者通常1年左右会产生耐药性，需要换药。
因此，二代药物被开发出来了，现在已经上市的有两种，色瑞替尼和艾乐替尼。
还是和EGFR故事类似，这两种二代药最大的优势就是活性更强。和一代药物相比，这两种二代药抑制突变ALK的能力比一代药强20倍左右！
很重要的是，在正常组织中，ALK没有EGFR那么重要，因此二代靶向药的剂量没有受到那么大的限制。
更高的剂量，带来了更好的治疗效果，关键是能解决耐药的问题。在针对一代耐药的患者中，50%~60%的人使用二代药物后，肿瘤都再次快速明显缩小。
既然二代药这么好，为啥还需要开发三代药呢？
因为二代药依然有三个需要改进的地方：
- 对不少引起一代耐药的突变无效。一代耐药患者中40%左右的人用二代药无效。
- 即使开始有效，但依然会由于新突变，而最终再次耐药。
- ALK突变患者容易发生脑转移，而二代药物突破“血脑屏障”能力有限，对脑转肿瘤效果不佳。
三代药物的出现，就是为了解决这3个问题。
目前我知道的三代ALK靶向药只有一个，叫Lorlatinib，正在3期临床试验中。
它被寄予很大的期待，因为在动物试验中，它不仅对目前所有导致一代耐药的ALK新突变有效，而且对大多数导致二代耐药的ALK新突变也有效！
如果临床试验成功，就可能显着改善ALK突变肺癌患者的治疗方式和生存预期。
三代ALK药物还有个重要的特性，是能够突破血脑屏障，这让它对肺癌脑转移患者有效。顺便说一句，三代EGFR药物奥希替尼也能进脑，同样对脑转移患者有效。
无论ALK还是EGFR突变肺癌，脑转移概率都比较高，以往由于药物无法入脑，这是个大难题，通常只能靠脑部放疗解决。
如果靶向药物能入脑，不仅可以治疗已经能看到的脑转移肿瘤，更重要的是可以作为辅助治疗，把看不到，但已经溜到脑内的少数癌细胞扼杀在萌芽之中，预防脑转移的发生。
这无论对于生活质量，还是生存时间都应该大有裨益。
靶向药物的顺序
再聊聊靶向药物的使用顺序问题。
目前，EGFR靶向药使用顺序是一线用一代（或二代），耐药后做基因检测，如果有T790M突变，则推荐用三代，否则用化疗或别的药物。
ALK药物使用顺序是一线用一代，耐药后用二代或者化疗。如果二代有效，但再次耐药，则推荐做基因检测找原因。如果是由于ALK新突变，而且三代药物能针对，则可以考虑三代药物（假设能买到或参与临床试验用上），否则选择其他治疗方法。
因此，可以看出，无论EGFR还是ALK靶向药，都不是简单地按照一、二、三用下来，而是每一步都要分析和考虑。
值得一提的是，目前EGFR和ALK的二代和三代药物都可能取代一代药物，直接成为一线治疗手段。
问题来了，假设一代药能给患者带来12个月高质量生命，三代药能带来24个月，应该直接用三代吗？
看起来没悬念，肯定选24个月啊！
没那么简单。
我们首先要想想，癌症治疗的目的是什么？
能治愈当然最好，但对于很多晚期患者，治疗目的是尽可能延长高质量的生命。
由于一代耐药后还可能用二代、三代，而三代耐药后目前还没有特别好的办法，因此我们真正要比较的，不是一代和三代，而是“一代+二代+三代”和“三代”。
因此，除非直接用三代带来的高质量生命，能超过“一代+二代+三代”先后使用的总和，否则，做这个选择还是非常困难的。
总之，EGFR和ALK靶向药物是很多肺癌患者的福音，带来了非常高质量的生命。我听很多患者说，吃了对症的靶向药物后，几天症状就缓解了，生活恢复正常。
但肺癌患者使用靶向药物目前治愈很难，不得不提前考虑耐药性的问题。所幸，EGFR和ALK都已经有三代靶向药物上市，或者快上市了，给大家带来了希望，也带来了选择。
癌症治疗是一个不断做选择题的过程。了解每一个药物的特性和优缺点，才可能做出最有利于自己、性价比最高的选择。
本书评论