生物学因素
大脑似乎有自己的“享乐通路”，它会影响我们的奖赏体验。该通路始于中脑腹侧被盖区，穿过边缘系统的伏隔核，一直延伸到额叶皮层，通路上有非常多的对神经递质多巴胺敏感的神经元（Koob & Volkow, 2010）。
一些药物如苯丙胺类和可卡因，会直接提高该通路上多巴胺的易得性，产生强烈的奖赏感或“快感”。可卡因作用于大脑的时间比苯丙胺类更短，这解释了为什么可卡因使用者为了维持快感，使用该物质的频率比苯丙胺类使用者高得多（Koob & Volkow, 2010）。嗅吸、抽吸或注射使药物到达大脑的速度比口服快得多，因此使用者会体验到更快、更强烈的反应。另一些药物则间接促进多巴胺的易得性。例如，GABA神经元持续放电会抑制腹侧被盖区的神经元，因此GABA神经元的放电减弱了多巴胺神经元活动产生的兴奋。鸦片类毒品会抑制GABA，从而阻止GABA神经元抑制多巴胺，使奖赏中枢的多巴胺变得可以利用（Koob & Volkow, 2010）。
额叶皮层的其他区域，包括眶额叶皮层、背外侧额叶皮层和额下回，对控制饮酒或使用药物的冲动有重要作用（Bechara, 2005; Goldstein & Volkow, 2002）。奖赏网络强于控制网络的个体更可能使用物质（Goldstein & Volkow, 2002; Hutchison, 2010）。
长期使用精神活性物质会使奖赏中枢发生改变，从而对这些物质产生渴求（Robinson & Berridge, 1993）。反复使用可卡因、海洛因和苯丙胺类等物质，会使大脑多巴胺的分泌减少，脑内多巴胺受体的敏感度下降。随着大脑分泌的多巴胺变少，为了达到想要的效果，就需要更多的药物。如果个体停止使用药物，大脑不能立刻补偿多巴胺的缺失，就会产生戒断症状。此外，因为大脑分泌的多巴胺不足，个体会感到悲伤、动机缺失，难以从其他来源如食物和趣事中获得愉悦感。个体开始对药物有渴求，因为只有药物才能带来快乐（Robinson & Berridge, 1993）。
精神活性物质也会影响若干其他的生化物质（包括谷氨酸）和脑系统。酒精具有镇静和抗焦虑作用，这种作用在很大程度上是通过增强中隔或海马系统中的神经递质GABA的活动来实现的。酒精也会影响5–羟色胺系统，该系统与心境的变化有关（Brick, 2008）。
虽然长期使用物质的个体对物质奖赏敏感度会降低，但他们对物质使用相关的线索变得更加敏感，比如他们经常使用物质的地点或用具。对药物线索的这种条件反应会引发对物质的强烈渴求，导致旧瘾复发（Koob & Volkow, 2010）。压力也会激活奖赏系统，引发对物质的渴求。另外，长期使用药物似乎会破坏包括冲动控制在内的大脑额叶区域的活动，导致个体更难抵抗对物质的渴求。
遗传因素会调节神经递质系统的功能，包括物质使用的奖赏效果。家族史、领养和双生子研究均表明，遗传是决定物质使用障碍个体风险的重要因素，大约50%的物质使用障碍风险可以归因于遗传因素（Urbanoski & Kelly, 2012; Young-Wolff, Kendler, Ericson, & Prescott, 2011）。一般来说，似乎存在某种普遍的物质使用障碍的潜在遗传易感性，而非使用某种特定物质，这可能是使用了某种物质的个体也可能使用多种物质的原因。
考虑到多巴胺系统对于物质的强化作用的重要性，很多研究已将控制多巴胺系统的基因作为重点。多巴胺受体基因（标记为DRD2）和多巴胺转运体基因（标记为SLC6A3）的遗传变异会影响大脑对多巴胺的处理，从而影响尼古丁这样的物质对个体的强化作用（Nemoda, Szekely, & Sasvari-Szekely, 2011）。此外，控制GABA的基因也与物质使用障碍有关，尤其是酒精使用障碍。
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