第五章 解剖上的紧密
40岁的医生凯莉一直都在和自己的体重搏斗。她长日里仔细照看病人，如是多年，堆积在她身体腰腹部的肉，还有她的血压、胆固醇和血糖水平都在膨胀。她知道，这让她有朝一日发作心脏病的风险变高了。凯莉很快就开始了严格饮食和锻炼计划，一天不落地去健身房，数着每一大卡的热量。在我离开我们的医院去另一个城市的时候，她看起来已经判若两人，好像所有的脂肪都融掉了，而且她感觉也前所未有地好。“但我老是饿”她说。几年后我又去这个城市时见到了凯莉。她已经恢复了之前的所有体重，甚至更胖。尽管她受虐狂般地自律，但还是比以前更重了。凯莉问我有关减肥的手术，以及胃肠道医生把气球放进患者胃部帮助节食的事情。她知道自己对抗的不只是脂肪——她对抗的是自身的生物机制。减重后，我们的身体会自动恢复那些减去的重量。我们会变得更饿，需要吃更多才会饱。大脑会奖赏过度进食，发送信号给肌肉让它们燃烧更少的卡路里。简而言之，身体扞卫自己的脂肪储备。但在凯莉的情况里还有另一种力量。和脂肪不一样，它是看不见的。它不仅是肥胖的基础，也和糖尿病等疾病相关，需要更复杂的武器来对抗它——凯莉有非常严重的炎症。 Garabed Eknoyan, “A History of Obesity, or How What Was Good Became Ugly and Then Bad,” Advances in Chronic Kidney Disease 13, no. 4 (Oct. 2006).
凯莉的体重在现代生活中虽是普遍难题，但人类历史的大多数时候，营养不良才是常态[直到20世纪仍然持续，比如说，赫伯特·胡佛（Herbert Hoover）在1928年的济贫竞选口号是“每个锅都能煮上鸡”就很说明问题]。肥胖问题在第二次世界大战之后稳定上升㉆。我们不再是狩猎和采集者，不再花费大部分精力寻觅植物和猎物，或者在早期农业中深陷农事的无常，我们人类拥有越来越多无尽的剩余食物，能不费什么力气就吃到。超重和肥胖的人数（这两种情况的医学定义都取决于身体质量指数）节节攀升。而慢性病和过早死亡的可能性也在跟着身体质量指数上升。与此同时，文化对脂肪的观念开始转变。丰满的女性形象和大腹便便的工业大亨曾主导中世纪与文艺复兴时的艺术，这种偏好开始逐渐衰落。这些旧有的美丽、富裕和权力形象持续到20世纪，然后被公众对苗条的疯狂所取代。到20世纪60年代，英国超模莱斯利·霍恩比（Lesly Hornby）——爱称“崔姬”（Twiggy）——横空出现在时尚舞台上，以树枝似的身材成为青少年偶像。 Eknoyan, “A History of Obesity.”Eknoyan, “A History of Obesity.”Robert W. O'Rourke, “Inflammation, Obesity, and the Promise of Immunotherapy for Metabolic Disease,” Surgery for Obesity and Related Diseases 9, no. 5 (Sept.-Oct. 2013).
医生的观点也发生了变化。虽然他们还是会鼓励人们多点额外的肉——多达23千克——以提供“活力”储备支持一个人度过疾病时期，随着肥胖的代价越来越明显（从18世纪以来的医学文献就有所注意㉆），他们的态度也开始改变。在20世纪开头那些年，人们发现超重与更高的死亡概率相关，而到了20世纪60年代，人们正经开始了肥胖研究㉆。脂肪与各种疾病联系起来：糖尿病、高血压、心脏病、癌症、胆结石、胃灼热、脂肪肝、睡眠呼吸暂停、自身免疫性疾病、关节炎、神经系统问题、肾病、不育、抑郁，等等。但它是如何让人生病的呢？传统上认为脂肪仅仅是人体能量的储存库，帮助身体缓冲和隔热，这些看法并未解释全貌。随着体重增加，脂肪细胞在体内变得拥挤，在压力下变形，这造成了结构缺陷，导致对各种器官的机械压力。这能够解释骨关节炎和静脉血液潴留之类的问题，但对大多数和脂肪过多一同发生的问题来说，这个答案不能令人满意㉆。20世纪90年代初，利贝和里德克等人琢磨心脏病中的炎症这个不受欢迎的观点时，哈佛大学丹娜法伯癌症研究所布鲁斯·斯皮格曼（Bruce Spiegelman）教授实验室的研究生格克汗·霍塔米斯利格（Gokhan Hotamisligil）偶然发现了炎症与肥胖的关系。他研究肥胖小鼠和瘦小鼠时回忆起了自己的童年。他的家乡离帕加马只有几英里远，这曾是爱琴海岸伊兹密尔附近一个强大古城池，是古希腊医生盖伦的故乡。他想起盖伦在公元200年关于肝脏的论述，称人体内一个器官的结构对其功能、其营养进出以及维持稳态至关重要——和维持帕加马神庙屹立不倒是一样的平衡力量。胖小鼠虽然和瘦小鼠的结构是一样的，却面临着因额外体重造成的巨大结构压力。 Gökhan S. Hotamisligil, Narinder S. Shargill, and Bruce M. Spiegelman, “Adipose Expression of Tumor Necrosis Factor-Alpha: Direct Role in Obesity-Linked Insulin Resistance,” Science 259, no. 5091 (Jan. 1, 1993).Gökhan S. Hotamisligil et al., “Increased Adipose Tissue Expression of Tumor Necrosis Factor-Alpha in Human Obesity and Insulin Resistance,” Journal of Clinical Investigation 95, no. 5 (May 1995).
但霍塔米斯利格感到，在它们的肉体中存在着超出结构压力之外的秘密。他把注意力转向了炎症因子TNF-α，这是弗朗西丝·鲍克维尔实验中似乎会促进肿瘤的那种分子。他一时兴起测试了胖小鼠和瘦小鼠的TNF-α表达。他在它们的脾脏里发现了高水平的TNF-α㉆，就富含免疫和炎症细胞的器官来说这倒不出意料。但他还惊讶地发现了脂肪组织里的TNF-α。胖小鼠的脂肪组织产生了高水平的TNF-α，但瘦小鼠没有。几年后，霍塔米斯利格发现人身上也是这样㉆。他心想，像TNF-α这种炎症因子，在脂肪组织里头做什么？在霍塔米斯利格做研究的时候，脂肪已经不复旧日那种单纯的多余能量储备库形象。像瘦素这样的分子——脂肪细胞制造的一种调节食欲的蛋白质——开始描绘出脂肪组织的复杂形象，它们有自己的激素、受体和遗传。脂肪参与控制代谢过程，让细胞能够将蛋白质、碳水化合物和脂肪转化为构建组织、支持其他维持生命活动的能量。由于这些过程发生在全身，代谢问题会影响多个器官。摄入太多不健康的热量、动得太少，意味着更高的肥胖风险及其相关并发症。所谓代谢综合征，也就是凯莉被诊断的问题，意指一组与患上心脏病和糖尿病有关的风险因子：胃周围的脂肪、高血压、高血糖和不健康的胆固醇水平。 S. K. Garg et al., “Diabetes and Cancer: Two Diseases with Obesity as a Common Risk Factor,” Diabetes, Obesity, and Metabolism: A Journal of Pharmacology and Therapeutics 16, no. 2 (Feb. 2014); Maximilian Zeyda and Thomas M. Stulnig,“Obesity, Inflammation, and Insulin Resistance—a Mini-Review,” Gerontology 55, no. 4 (2009).
1993年霍塔米斯利格的工作给这个图景增加了一个新的转折。传统上，代谢（或者说能量管理）和免疫响应被视为功能迥异的不同实体，各自要通过专门的研究路径来调查，少有交集。代谢控制维持生命的过程，如将食物转化为能量和处理废物，而免疫响应则负责保卫身体。但脂肪组织在其代谢功能之外还产生炎症因子——不仅是TNF-α，后来研究还发现了更多㉆，如IL-6、IL-1β、IL-1和γ干扰素（IFN-γ）。这是连接脂肪和炎症的范式转变的开端。 Stuart P. Weisberg et al., “Obesity Is Associated with Macrophage Accumulation in Adipose Tissue,” Journal of Clinical Investigation 112, no. 12 (Dec. 2003); Haiyan Xu et al., “Chronic Inflammation in Fat Plays a Crucial Role in the Development of Obesity-Related Insulin Resistance,” Journal of Clinical Investigation 112, no. 12 (Dec. 2003).
2003年，其他研究所科学家发表的两项研究得出了同样的突破性结论，揭示了脂肪发炎潜能背后的免疫细胞。哥伦比亚医学中心的安东尼·费兰特（Anthony Ferrante）和当时在马萨诸塞州千年制药公司的陈宏（音），发现小鼠和人类脂肪中居住的巨噬细胞，对脂肪组织里出现的大多数炎症因子负有责任㉆。梅奇尼科夫的“警察”又在意想不到的地方出现了，它没有冲向入侵者，而是打击起了体内多余的肉。在瘦小鼠和瘦人类身上，巨噬细胞在脂肪细胞中形单影只；而在肥胖动物的体内，巨噬细胞集中起来，有时甚至完全包围脂肪细胞，就好像在慢性炎症疾病如类风湿性关节炎中的形态。与此同时，小鼠和人脂肪中巨噬细胞的数量与脂肪细胞的大小和体重成正比增长，它们在脂肪组织中的百分比从瘦人的10%以下，到肥胖者的40%，乃至明显肥胖者的50%。在这些明显肥胖的人的血液里也流淌着更多的巨噬细胞。 Marc Y. Donath et al., “Inflammation in Obesity and Diabetes: Islet Dysfunction and Therapeutic Opportunity,” Cell Metabolism 17, no. 6 (June 4, 2013).
巨噬细胞响应压力，但身体还没有演化到能管理暴食——现代生活中最大的压力之一。在纤瘦健康的人身上，脂肪组织里的巨噬细胞通过许多路径帮助维持抗炎状态，包括分泌抗炎因子。而在肥胖个体中它们行为发生了变化，怒冲冲的免疫反应随之而来。肥胖对身体造成的压力和感染很相似㉆，激活了一些相同的细胞间应激通路。而且，在肥胖情况，一个脂肪细胞（斯蒂芬·奥拉希利医生将之描述为在塞满脂肪的沙滩气球上面煎蛋）由于其结构而面临破裂和死亡风险——细胞躁动，濒临崩溃。臃肿的细胞里塞满脂质，没有多少空间给常规细胞器执行日常细胞职能。当超载的脂肪细胞开始吐出有害内容物时，巨噬细胞跑来清理，使炎症反应加剧。应激的脂肪细胞吐出炎症因子，产生更少的脂联素（一种帮助控制炎症的重要蛋白）。 Anthony Ferrante, email to author, May 2021.A. W. Ferrante, Jr., “The Immune Cells in Adipose Tissue,” Diabetes, Obesity, and Metabolism: A Journal of Pharmacology and Therapeutics 15, Suppl. 3 (Sept. 2013).
费兰特让实验室致力于了解免疫和代谢系统如何相互作用，据他估计，肥胖者的脂肪组织里有一半的细胞实际上是免疫细胞㉆。在巨噬细胞发挥重要作用的同时，数据表明这当中也涉及其他先天和后天免疫细胞㉆（如T和B淋巴细胞）。比如说，T细胞产生炎症因子，帮助招募巨噬细胞到脂肪组织里来。这时他有了个狂野的想法：在建筑结构乃至代谢的作用之外，多余脂肪也许有着超出过去想象的不祥秘密。它本质上是个免疫器官。霍塔米斯利格观察到，与肥胖相关的炎症不是自古描述的那种急性炎症之火，那种强大的、会快速平息的火焰（带来红热肿痛），也不是各种自体免疫性疾病里那种喧闹的炎症。不如说这种新的炎症水平很低、慢性地闷烧着，能逃过检测，却像到处泼洒汽油、只待一点火星一样危险，它就像里德克用CRP测试寻找的炎症或癌症之前的副炎症。它需要一个名字。霍塔米斯利格称之为“代谢炎症”（metainflammation）。 Diane Mathis and Steven E. Shoelson, “Immunometabolism: An Emerging Frontier,” Nature Reviews Immunology 11, no. 2 (Feb. 2011).
尽管强度、血液水平上的炎症分子增加不多，但越来越多的证据表明，代谢炎症会对代谢通路造成重大影响，它在糖尿病、高血压、高胆固醇和心脏病中发挥作用。而来自脂肪的代谢炎症或许还会令人发胖。其中一个方式是，慢性炎症可能促使身体将更多热量存储为脂肪，而非燃烧它们获得能量。一个被称为免疫代谢的生物医学研究领域正在兴起㉆，集中关注炎症与代谢之间的紧密联系。 Justin I. Odegaard and Ajay Chawla, “Pleiotropic Actions of Insulin Resistance and Inflammationin Metabolic Homeostasis,”Science339,no.6116(Jan.11,2013);Gökhan S. Hotamisligil, Inflammation and Metabolic Disorders,” Nature 444, no. 7121 (Dec. 14, 2006).
从演化视角来看，免疫系统和代谢之间的相互依存㉆并不奇怪。代谢是所有物种都有的原始过程，和生命一同来到世间。而代价高昂的免疫系统虽比代谢年轻，却比许多其他系统都古老，依赖于巨量能量储备来为宿主提供防御设施。能量效率和有力攻击感染的能力，对生存皆不可少。它们共同演化，选择出既能存储营养也能挥舞强大（有时过度敏感）免疫响应的强健之人。在果蝇之类的较低等生物身上，免疫和代谢反应受到同一器官控制，即所谓脂肪体。 O'Rourke, “Inflammation, Obesity, and the Promise.”
巨噬细胞和脂肪细胞在我们的演化历史中从同一种细胞先祖分化而来㉆，这种细胞同时参与免疫响应和代谢，而且有许多共同的功能。两者都可以分泌细胞因子，而脂肪细胞也能变成类似巨噬细胞的吞噬细胞，吞掉外来物质。细胞因子发出信号的受体，和响应胰岛素等激素的受体还有一些相同的通路。 O'Rourke, “Inflammation, Obesity, and the Promise.”
在显微镜下，脂肪中的巨噬细胞围住脂肪细胞，紧紧拥抱它们㉆，这种解剖学上的紧密，说明了一种复杂的功能关系——居于免疫响应和代谢之间关联的核心。脂肪组织里的许多激素如瘦素，都有双重角色。瘦素控制食物摄入，调控体重，但它同时也是一个炎症分子。在肥胖情况下身体会耐受瘦素，脂肪细胞会分泌越来越多瘦素，促进饥饿和发炎。见, Carey N. Lumeng and Alan R. Saltiel, “Inflammatory Links between Obesity and Metabolic Disease,” Journal of Clinical Investigation 121, no. 6 (June 2011);Margaret F. Gregor and Gökhan S. Hotamisligil, “Inflammatory Mechanisms in Obesity,” Annual Review of Immunology 29 (2011); F. Tona et al., “Systemic Inflammation Is Related to Coronary Microvascular Dysfunction in Obese Patients without Obstructive Coronary Disease,” Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases 24, no. 4 (April 2014); Fátima Pérez de Heredia, Sonia Gómez-Martinez, and Ascensión Marcos, “Obesity, Inflammation and the Immune System,” Proceedings of the Nutrition Society 71, no. 2 (May 2012).
免疫和代谢响应彼此，如同彼此的傀儡师般互相监视，维持身体稳定的精妙平衡，食物摄入太少（或太多）可能打破这种平衡。一方面，在这个光谱的一端，挨饿和营养不良会削弱免疫系统，使之无力与外来侵略作战；另一方面，脂肪会导致慢性、低水平的炎症，或代谢炎症，它是联系起脂肪及其并发症的一种潜在机制㉆。 P. Mathieu, I. Lemieux, and J. P. Després, “Obesity, Inflammation, and Cardiovascular Risk,” Clinical Pharmacology & Therapeutics 87, no. 4 (April 1, 2010).Ahmad Jayedi et al., “Central Fatness and Risk of All Cause Mortality: Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of 72 Prospective Cohort Studies,” British Medical Journal 370 (Sept. 23, 2020).Zdenek Matloch et al., “The Role of Inflammation in Epicardial Adipose Tissue in Heart Diseases,” Current Pharmaceutical Design 24,no.3 (2018); M.Iantorno et al.,“Obesity, Inflammation and Endothelial Dysfunction,” Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents 28, no. 2 (April-June 2014).
在炎症上，不是所有脂肪都平等。20世纪中期，法国医生让·瓦格（Jean Vague）观察到，身体脂肪分布㉆是代谢风险（如糖尿病和心脏病）的一个重要决定因素。他的观点当时被忽视了，但科学家逐渐意识到，皮下脂肪（皮肤下方的脂肪）当垫在大腿、臀部或上臂等部位时基本是无害的。事实上它可以作为一个蓄水库，保护其他组织免受过多营养的毒害。但肚子周围的皮下脂肪是危险的。过多腹部脂肪表明一个人内脏脂肪也过多——身体腹部器官周围有着“深层”的脂肪。这类脂肪具有高度炎症性，有更多的巨噬细胞，释放出一系列炎症因子。它和肥胖的多种并发症相关，包括糖尿病、心脏病和癌症。内脏脂肪也预示着任何原因引起的过早死亡的风险升高㉆。其他器官周围的多余脂肪，如心脏及其血管㉆，也会招来炎症，加剧慢性病风险。减重能减少脂肪组织中巨噬细胞的数量，逆转其发炎潜能，降低血液中的炎症标志物水平。然而有些体重指数正常的人或许不认为自己胖，但他们的器官间可能隐藏着强大的内脏脂肪，让炎症分子渗入血液。这可能是由于不健康饮食、缺乏运动或两者皆有。这类脂肪和它引起的炎症一样隐匿难见。多年以后，凯莉腰围难减，最终被诊断为2型糖尿病，目前这是世界上最普遍的糖尿病。正常情况下，吃过饭以后胰腺中的β细胞会分泌胰岛素，这种激素会把葡萄糖从血液里推进脂肪和肌肉，在那里得到利用。2型糖尿病患者的躯体开始对胰岛素产生抗性，于是胰腺必须分泌更多的胰岛素来让葡萄糖进入组织。最终胰腺难以支绌，也不那么能够生产胰岛素了。血糖水平上升，导致饥饿、口渴和尿频。虽然遗传因素会影响2型糖尿病风险，但它通常更典型的是与关键生活方式问题有关，如饮食不当、缺乏运动，以及肥胖。而1型糖尿病是一种典型的自体免疫疾病，通常在童年就发病了。剧烈的炎症过程破坏了许多胰腺的β细胞，使之不能产生足够的胰岛素。1型糖尿病的遗传标志在出生时就存在，远早于实验室的测试能表明血糖水平异常之前，血液中针对胰腺的自身抗体就已经出现了。见, Steven E. Shoelson, Laura Herrero, and Afia Naaz, “Obesity, Inflammation, and Insulin Resistance,” Gastroenterology 132, no. 6 (May 2007); Jongsoon Lee,“Adipose Tissue Macrophages in the Development of Obesity-Induced Inflammation, Insulin Resistance and Type 2 Diabetes,” Archives of Pharmacal Research 36, no. 2 (Feb. 2013); Joanne C. Mc Nelis and Jerrold M. Olefsky, “Macrophages, Immunity, and Metabolic Disease,” Immunity 41, no. 1 (July 17, 2014); Marc Y. Donath, “Targeting Inflammation in the Treatment of Type 2 Diabetes: Time to Start,” Nature Reviews Drug Discovery 13, no. 6 (June 2014).
1型糖尿病是广为人知的自体免疫疾病，而2型糖尿病一直是与免疫分开看的。但随着证据累积，2型糖尿病也开始偏离我们对它的传统理解，同时作为免疫和代谢疾病㉆出现。它与肥胖和心脏病一样，也与慢性、低水平的炎症有了关联。胰岛素信号影响身体如何存储糖和脂肪，它是人体内最重要的代谢通路之一。胰岛素抵抗和炎症一样，是保护性的演化力量所塑造的。它在从果蝇到人类这样的生命体身上都很常见，在数百万年的演化变迁中一直发挥着重要作用。在人类深受重重压力的年代里——从病菌、捕食者到饥饿——胰岛素抵抗协助对抗这些古老杀手，将葡萄糖从肌肉分向炎症细胞，滋养免疫反应，或在高压环境下保住大脑的葡萄糖供应。在“战或逃”反应中的主要压力激素皮质醇导致了胰岛素抵抗。在饥荒时，胰岛素抵抗帮助人类用脂肪保存更多热量，以供未来使用。它还有利繁殖，为怀孕中的胎儿发育保存营养。今天，在许多具有强烈炎症反应的感染中都能观察到胰岛素抵抗，如丙肝、艾滋病毒或败血症——身体对感染的致命炎症应答，这种病通常是细菌造成的。 Odegaard and Chawla, “Pleiotropic Actions of Insulin Resistance.”
在肥胖症中，胰岛素抵抗的初衷是好的。多余热量可能对脂肪和其他细胞有害。没有胰岛素抵抗来限制脂肪细胞吸收葡萄糖，脂肪细胞会膨胀和死亡，让多余营养失去存储库。接下来是恶性循环，越来越少的细胞要承担太多热量涌入的巨大负担。在脂肪组织崩溃后，肌肉和肝脏细胞会面临相同境地，生物体会把自己吃死㉆。但在凯莉这样的病人身上，过度胰岛素抵抗造成了长期不受控的血糖，导致了2型糖尿病。这种病的严重并发症包括心脏病、中风、眼部和神经损伤以及肾病。糖尿病患者需服用胰岛素敏感药物或注射胰岛素来控制血糖水平。 Steven Shoelson, “JMM—Past and Present,” Journal of Molecular Medicine 80 (2002).水杨酸是一种化合物，阿司匹林是水杨酸的衍生物。水杨酸钠是水杨酸的钠盐，它的特征与阿司匹林相似但略有不同。Steven E. Shoelson, Jongsoon Lee, and Allison B. Goldfine, “Inflammation and Insulin Resistance,” Journal of Clinical Investigation 116, no. 7 (July 2006).
抗炎药阿司匹林曾用于2型糖尿病患者，这暗示了糖尿病与炎症之间的某种联系。在1876年6月的《柏林临床周刊》中，威尔海姆·艾布斯坦医生（Wilhelm Ebstein）写道㉆：“似乎可以肯定，在某些糖尿病病理中使用水杨酸钠㊟对糖尿病症状有影响。这些症状……有可能完全消失。这对患者是很大的好处。”在艾布斯坦的报告发表25年后，英国曼彻斯特的医生理查德·威廉森（Richard Williamson）偶然有了同样的发现㉆：给糖尿病患者大剂量阿司匹林可以减少他们尿液的葡萄糖。他们的观察直到20世纪后半叶才引起了人们的注意，当时，一名正在接受胰岛素治疗的英国糖尿病患者，因为风湿热引发的关节炎去了医院。医生给了他高剂量的阿司匹林治疗关节炎，然后惊讶地发现他不再需要每日注射胰岛素了。后续研究大为鼓吹用高剂量阿司匹林治疗糖尿病。但医生不知道阿司匹林为什么或如何帮助了他们的患者，而且它的代价也不小，大剂量阿司匹林有可怕的副作用，包括持续耳鸣、头疼、头晕和胃溃疡。医生还是继续使用补充胰岛素的药物，它们耐受性更好，而且符合他们对糖尿病发展过程的理解。 Gökhan S. Hotamisligil et al., “IRS-1 Mediated Inhibition of Insulin Receptor Tyrosine Kinase Activity in TNF-αlpha-and Obesity-Induced Insulin Resistance,”Science 271, no. 5249 (Feb. 2, 1996).
20世纪90年代，霍塔米斯利格发现肥胖小鼠的脂肪组织的行为就像免疫器官一样，会释放出炎症标志物如TNF-α，与此同时他也被另一个现象所震惊：在TNF-α和胰岛素抵抗之间存在关联。阻断TNF-α可以减轻小鼠的胰岛素抵抗。此外，当霍塔米斯利格给肥胖糖尿病小鼠注射针对TNF-α的抗体时，它们的糖尿病得到了缓解。TNF-α似乎会导致胰岛素抵抗，而在1996年，霍塔米斯利格揭示了这一切是如何发生的：TNF-α在胰岛素结合受体之后干扰胰岛素信号㉆，阻止其发挥功能。 Michael L. Mc Daniel et al., “Cytokines and Nitric Oxide in Islet Inflammation and Diabetes,” Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 211, no. 1 (Jan. 1996).K. Eguchi and I. Manabe, “Macrophages and Islet Inflammation in Type 2 Diabetes,” Diabetes, Obesity, and Metabolism: A Journal of Pharmacology and Therapeutics 15, Suppl. 3 (Sept. 2013).
后面几年里，霍塔米斯利格和其他科学家继续揭晓，多种脂肪组织里的炎症分子在诱导胰岛素抵抗中发挥了重要作用。脂肪细胞、巨噬细胞和T细胞释放的细胞因子，尤其是白介素-1（IL-1），被发现抑制了胰岛β细胞分泌胰岛素㉆，并导致它们被损毁。出乎意料，研究表明2型糖尿病患者的巨噬细胞不仅充满脂肪组织，而且胰腺里也有很多㉆，与它们本应削弱破坏的细胞相依相伴。胰腺的β细胞表达了自己的炎症细胞因子。重要的是，去除脂肪并未改变发炎与胰岛素抵抗之间的关系。给较瘦的动物注射炎症分子也会造成其胰岛素抵抗，这表明发炎本身就是这场变故里的重要环节。炎症细胞往往无视胰岛素指令，促使胰腺分泌越来越多的胰岛素，把葡萄糖推进组织。 Aruna D. Pradhan et al., “C-Reactive Protein, Interleukin 6, and Risk of Developing Type 2 Diabetes Mellitus,” Journal of the American Medical Association 286, no. 3 (July 18, 2001).
与此同时，人类研究了血液中炎症标志物与胰岛素抵抗的紧密联系。1999年，《社区动脉粥样硬化风险研究》（Atherosclerosis Riskin Communities Study）表明，炎症标志物或可预测2型糖尿病的发展。此后有更多研究肯定了这一发现。例如，里德克团队在2001年观察到，血液中高CRP或IL-6水平的患者，更可能被诊断出2型糖尿病㉆。 Shannon M. Reilly and Alan R. Saltiel, “Adapting to Obesity with Adipose Tissue Inflammation,” Nature Reviews Endocrinology 13, no. 11 (Nov. 2017).Gokhan Hotamisligil, interview with author, Feb. 2019.
尽管如此，许多批评者怀疑炎症是否仅仅是特定代谢疾病的一个症状㉆，而非潜在的原因。说到底，过度进食带来的高血糖或不正常的胆固醇水平也会造成炎症，破坏胰腺β细胞。但霍塔米斯利格和其他科学家坚定不移地指出，演化力量在这里现身，塑造了肥胖和胰岛素抵抗。炎症、脂肪和胰岛素之间的相互作用曾经是为了适合环境，但在现代生活中却产生了毒性。霍塔米斯利格写道，慢性炎症是破坏性的，而且是这个过程的罪魁祸首㉆。他指出，一些实验表明干预炎症会逆转疾病，这种生物反应可以上溯至远古，而且不同类型的动物现在也都有这样的反应。例如，糖尿病的果蝇模型能够通过阻断炎症通路治疗糖尿病，糖尿病小鼠也可以。但他提醒，在更高等生物中（如人类），涉及的通路要复杂得多，需要更多研究来发现特定疾病中需要被操控的确切机制。血液中糖过剩，或者身体脂肪过多，不总是与慢性隐匿的炎症有关，或必定不利于健康。肥胖在野生动物中很少见，但有些动物如海豹或北极熊，能在险恶环境下生存得益于一身肥膘。但是，它们的天然脂肪与现代人类的肥胖不同，风险也不同。每年秋天，像熊和蝙蝠这样的动物都会把自己吃到病态肥胖的地步，有些物种会增加80%的体重。对大多数冬眠动物来说，它们和人一样会出现代谢综合征的迹象：高血糖、高血压、不健康的胆固醇水平。但胰岛素抵抗对这些动物是有利的。胰岛素帮助将葡萄糖运送到细胞中，而胰岛素抵抗促使细胞使用脂肪而非糖作为能量来源，为身体的冬眠做好准备。冬眠动物不会因为短期肥胖造成严重后果。它们在冬季会消耗掉多余的脂肪，不会发展出心脏病或糖尿病这样的长期问题。现代人类肥胖症中持续、低水平的炎症不会在它们身上肆虐。它们的胰岛素抵抗稍纵即逝，像急性炎症一样倏忽来去，在消失之前能得到充分利用。但凯莉不是这样，她身上的炎症主要来自内脏脂肪组织，但也来自其他器官（程度较轻），包括心脏、脑、肌肉、胰腺和肝脏。 Giovanni Tarantino, “Gut Microbiome, Obesity-Related Comorbidities, and Low-Grade Chronic Inflammation,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 99, no. 7 (July 2014); Anne M. Minihane et al., “Low-Grade Inflammation, Diet Composition and Health: Current Research Evidence and Its Translation,” British Journal of Nutrition 114, no. 7 (Oct. 14, 2015).
肝脏和脂肪一样是个重要的代谢器官，在消化、营养合成和存储及解毒方面发挥重要作用。肥胖症个体的肝脏里沉积着脂肪。库普弗细胞（Kupffer cell，肝脏的巨噬细胞）变得活跃，把肝脏变成代谢功能紊乱和炎症的主要次级中心。代谢炎症本身就会助长肝病㉆，从单纯的肝脏脂肪团（发达国家最常见的肝病）到严重炎症，最终造成疤痕。肥胖几乎影响每个器官系统，这种普遍性通常只有最严重的急性炎症才会出现。例如，败血症会损坏多个器官，导致低血压、呼吸急促和精神状态改变。对败血症患者来说，康复和死亡几乎以同样的速度逼近，撑过去以后就没事了。但对有内脏脂肪的人来说，低水平的代谢炎症可能会静静地削弱他们的健康，逃避检测，静待时机，终日徘徊且看不到消退的尽头。凯莉总是睡不好。一方面，颈部和胃部增加的脂肪压迫她的呼吸道，导致呼吸阻塞和睡眠呼吸暂停。她血液中间歇出现低氧水平，加剧了隐匿的炎症。另一方面，在某几个春天的黑暗夜晚，等待乳房X射线结果时，她的睡眠问题越发严重了。她在自检时在左乳房发现了一个小小的肿块，而且她知道，这个小小的细胞团可能会减少，或者不可逆转地改变她剩下的人生。她深受癌症的可能阴影所困，即使家族里无人有此病史。见: Andrew J. Dannenberg and Nathan A. Berger, Obesity, Inflammation and Cancer, 7 (New York: Springer, 2013); Ryan Kolb, Fayyaz S. Sutterwala, and Weizhou Zhang, “Obesity and Cancer: Inflammation Bridges the Two,” Current Opinion in Pharmacology 29 (Aug. 2016); Marek Wagner, Eli Sihn Samdal Steinskog, and Helge Wiig, “Adipose Tissue Macrophages: The Inflammatory Link between Obesity and Cancer?,” Expert Opinion on Therapeutic Targets 19, no. 4 (April 2015);Tuo Deng et al., “Obesity, Inflammation, and Cancer,” Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease 11 (May 23, 2016).
多种机制支持着肥胖和癌症之间的强关联，包括胰岛素抵抗、高血糖和高胆固醇——全都是代谢混乱的证据。炎症会造成额外的重大风险㉆。脂肪细胞产生的细胞因子是一种危险共生关系的开端。在和癌细胞一起生长时，脂肪细胞也会鼓励它们产生更多的细胞因子。而癌细胞反过来诱使脂肪细胞制造更多的细胞因子，从而帮助肿瘤生长。如果癌细胞能够转移到脂肪组织里，它就会跳进细胞因子的大垃圾坑，增进生存能力。在超重和肥胖患者中，脂肪细胞倾向于过量表达炎症细胞因子，如L-1β、IL-6和TNF-α，这些都与发展癌症的风险更高有关。因此，无怪乎许多癌症通常就在脂肪细胞旁边恶化（如乳腺癌），或生长于脂肪细胞近处，如胃癌、结肠癌和卵巢癌。脂肪细胞培养出的环境适合它生存在厚厚的脂肪组织层里，对肿瘤生存也一样有用。凯莉很快得知乳房肿块不是恶性的。但她在一年内需要再做一次乳房检查，确保这个肿块不变大不闹腾。她大松一口气。在40岁出头的时候，维克多·雨果（Victor Hugo）所说的“年轻时代的老龄”，看起来似乎还有大把时光。她于是决心再次与脂肪作战，按需采取医药和手术方法。但对凯莉而言，保持健康不仅意味着减掉多余的肉，去除身体负担，也意味着对抗一种力量——这种力量徘徊在她感到的痛苦或镜中之影背后，改写着她身体的每一个细胞。隐匿的炎症、扭曲的胰岛素信号和其他瘦素之类的代谢调控器在滋长她的饥饿。她所寻求的任何饮食，都需要能够对抗这种低水平的炎症。寂静燃烧的炎症可能揭示了肥胖如何产生一系列使人虚弱的疾病，有助于解释为何同一人身上会出现心脏病和糖尿病等不同类型的风险因素——代谢综合征。这里出现的是一个复杂的互相关联的网络，炎症为其核心，“共同土壤”的假说将当代最严重的健康威胁联系到一起。慢性病往往一同出现，不仅包括心脏病、中风、癌症、糖尿病和肥胖，也包括神经退行性疾病如阿尔茨海默病。一个患有其中一种疾病的人，也更可能患上其中任一种别的病。事实上，这些代谢性疾病在衰老过程中出现绝非偶然。
