西班牙人的入侵
进入殖民时期后，人类瘟疫呈现出跨越新旧大陆并在殖民者与本地或土著居民间交互传播的特征。
西班牙人来到墨西哥，随之带来了各种各样的武器，包括剑、步枪、大炮、铠甲和马匹等，而其中最厉害的武器莫过于天花。费尔南·柯特斯（Hernan Cortes）带领500多名探险者于1515年登上了墨西哥，在随后的3年内，据保守估计，大约有200万至350万人死于这种由西班牙人传入的瘟疫。
在柯特斯率军队从古巴占领墨西哥的10多年前，阿兹特克人（墨西哥土著）已经看到了一些不祥的征兆：天空中燃起了不明的火焰；护城河的水在一个平静的日子里突然沸腾起来。1517年，当遥远的尤卡坦半岛的玛雅 人 不 断 传 来 有 白 人 入 侵 的 消 息 时 ， 阿 兹 特 克 的 君 主 蒙 特 祖 玛（Montezuma）十分惊慌，此时，外来的白人已与当地的居民发生了小规模的战斗。
次年，一个税收官告诉蒙特祖玛，他已经看见那些带着能喷火的蓄须、白面的人，君主深信他们的羽蛇神快要来了。
不久，阿兹特克人开始相信：蓄须、白面的羽蛇神已经出现；被黑夜赶到东方的羽蛇神发誓有一天会回来索要他应得的王位。萦绕在他们脑海的这种想法，使得柯特斯这群西班牙入侵者不费一枪一炮，甚至是以客人的身份长驱直入。
从一开始，柯特斯就是幸运的，但是他的幸运也是他自己创造的。在进军之前，为了表示决心，他破釜沉舟，烧掉了自己的战船。柯特斯带着他大约350人的队伍向泰勒兹南（Tenochtitlan）挺进，随行的还有他的翻译、顾问和一个女人，这个聪明、出身高贵的女人是一次同印第安人战斗的战利品，西班牙人叫她多娜·玛丽娜（Dona Marina）。在向泰勒兹南挺进的途中，玛丽娜帮助柯特斯同阿兹特克以及阿兹特克的敌人形成同盟。
其中最重要的联盟是特拉卡南（Tlaxcalans），他们一直在反抗阿兹特克人的统治。特拉卡南于1515年9月被柯特斯打败后转而归降，并在西班牙人的征服过程中发挥了重要作用。
蒙特祖玛对柯特斯的进攻忧心忡忡，接连不断地派出使者带着金银珠宝去求和，请求西班牙人离开他的城池。
但上天只垂青西班牙人，当柯特斯逼近阿兹特克人的首都时，蒙特祖玛准备接受他们。谈判在1519年11月8日举行，蒙特祖玛在千万臣民的众目睽睽之下，竟欢迎柯特斯来统治墨西哥。西班牙人住进了蒙特祖玛父亲堆满了珠宝的宫殿里，国王还带领西班牙人参观泰勒兹南这个16世纪最繁华的城市之一。西班牙人对他们的铸造业赞叹不已，但让他们感到恐惧的是阿兹特克人的神殿，神殿的墙壁上还滴着用来祭祀的人的鲜血。
尽管蒙特祖玛表示了极大的合作态度，柯特斯还是不信任他。柯特斯也觉察到平民不满的呼声日益强大，远远地超过了他们的力量。西班牙人对金银的欲望以及对用人祭祀的反感，使得印第安人不再相信西班牙人是羽蛇神的化身。柯特斯倍感敌意，于是将蒙特祖玛扣为人质，但这样做不仅没有使阿兹特克人屈服，反而使人们对这一帝国的一丝希望也化为泡影。为了平息西班牙人的不满，同时也想让自己免遭囚禁，蒙特祖玛贡献了其父亲留给他的所有财宝，但是事与愿违，他这样做不仅没有使西班牙人感到满足，而且使自己更加脱离了民众。
控制了蒙特祖玛之后，柯特斯转而集中精力对付另一股力量。为了控制柯特斯在墨西哥的势力，西班牙政府于1520年4月23日派遣了一支由纳瓦兹（Narvaez）率领的1500人的队伍，从古巴出发登上了墨西哥。但是，纳瓦兹远不及老谋深算的柯特斯。柯特斯很快挫败了纳瓦兹，并接管了他的军队，让阿圭拉多（Alvarado）接管了泰勒兹南。
