第二章 自体毒性恐惧
杰伊喜欢卡特博士讲话准确又简洁。没有产生虚假希望或花言巧语的余地。卡特是芝加哥大学风湿病学的医学教授，炎症性肌肉病的知名专家，他的实验室专攻自体免疫性疾病患者的治疗与改善。他穿着深色西装，打领带，白色的胡子打理得整整齐齐。此时杰伊已患病三个月，接受了一位神经学家和一位风湿病专家的评估，但诊断仍不明确。卡特从未见过杰伊这样的病况。他检查了笨重支架底下瘫软的肌肉，心想这是不是自体免疫疾病的又一种表现。免疫系统通过识别名叫抗原的分子来辨别自身与外来陌生之物。这些抗原不仅表达在外来物质上，让抗体能够与之结合，实际上在所有细胞表面都有——这是后来人们对艾里希理论的拓展。病菌和其他非自体物质表面都有外来的可识别分子，帮免疫系统识别和摧毁它们。自体免疫疾病可能涉及后天免疫和先天免疫，但在典型的自体免疫性疾病中，免疫系统对自身出现的普通抗原产生了反应。在应对感染或伤口时，急性炎症本是一种有益的防御措施，但在自体免疫出现时，它变成了一种慢性的破坏之力。“糖尿病”这个概念包括1型和2型，但在本书中主要指2型糖尿病，这是世界上最常见的糖尿病类型。1型和2型糖尿病在第五章有更详细的讨论。
凯尔苏斯说的炎症四个迹象（红、热、肿、痛）通常伴随着急性炎症，而菲尔绍的“功能丧失”（functio laesa）是大多数炎症过程唯一共同的迹象。在许多自体免疫疾病中，炎症是肉眼不可见的，但经物理检测或医学检查发现的功能丧失，是暗中已然大乱的明显标志。胰腺中产胰岛素的细胞被自身免疫破坏，导致胰岛素缺乏和高血糖，从而导致1型糖尿病㊟。在多发性硬化症中，炎症摧毁脑部神经和脊髓，导致神经功能障碍。另一方面，像类风湿性关节炎则是免疫系统攻击了关节，会产生可见的发红、发热、肿胀和疼痛。卡特翻阅着杰伊的档案，没法找到指向任何常见自体免疫性肌肉疾病的模式。杰伊的脖子后部失去了重要肌肉功能，这似乎是突然降临的。侵袭他膈膜和喉部肌肉的更隐蔽的炎症，造成了呼吸和吞咽的问题。他做了肌电图和神经传导检查，用以调查肌肉和神经纤维工作状况，证实问题出在杰伊的肌肉而非神经。实验室检测发现了高水平的肌酸激酶，这是自身免疫疾病中肌肉损伤的一个指标。虽然剧烈运动会造成肌肉纤维微小的撕裂（身体在建造肌肉中会再生），也会导致肌酸激酶水平升高，但通常这种情况温和而短暂，鉴于杰伊病况的严重和时长，这不太可能是剧烈运动所致。尽管肌酸激酶水平高，却缺乏其他指向自体免疫问题的证据。杰伊的血液没有显示出特异性自体抗体，或者说指向自身组织的抗体。颈部附近肌肉的活检显示他的肌细胞正在死去，但没有明显炎症迹象（有明显免疫细胞浸润），可能是因为他用了一段时间强的松，一种有效的抗炎类固醇药物。但自体免疫性疾病的迹象很弱。也许杰伊的肌肉只是因为遗传性疾病而萎缩，就像患有肌营养不良的患者那样，而这是没办法治愈的。但卡特有种预感，尽管证据并不明确，他认为这里搞破坏的是炎症。他知道自体免疫是个变幻莫测的复杂对手，是由易感遗传因素和环境暴露共同点燃的风暴。自身抗体，或炎症，可能并不总是表现出来，甚至无法被现有医学检测发现。有时候会有已知的触发因素，比如乳糜泻，一种严重的自身免疫性疾病，是因为摄入麸质导致肠道损伤。有时候则原因成谜。在健身房里调整角度的一小时、夏日高温下的步行、某种未知病菌穿过了薄弱屏障：这些偶然情况（或几十种其他因素）可能累积在一起，诱发了杰伊的免疫系统陷入疯狂。检查过患者颈部、回顾了成像扫描以后，在卡特看来很清楚的一点是肌肉损失已经不可逆转，足以导致严重的虚弱。更糟的是，由于杰伊的肌酸激酶水平仍然很高，这种损害还在持续。卡特知道他必须制订一个计划，从治疗一种复杂无形的自体免疫性疾病数十年的经验之中总结出一个方案，并快速行动起来。一场苦战迫在眉睫。即使能够控制住卡特设想的炎症，也说不好杰伊是否还能恢复足够肌肉，从而摆脱支架，或者是否以及何时还会复发。如果再次受激，免疫系统可能会攻击身体最薄弱的地方。炎症会被吸引到受创、生病或过度使用的地方，如以前受过伤的肌肉，或其他曾经患病的区域，或者免疫系统本身脆弱或不敏感的区域。而且无法预测或防止它们心血来潮。这是最坏的那种敌人。炎症是保护我们的自然免疫力量，它会从我们身上攫取代价——生物世界并不完美，它出自演化的选择压力而非全知全能的设计师之手。梅奇尼科夫认识到，炎症虽然整体上对宿主的组织有好处，但它也会造成组织损伤。巨噬细胞军团会吞噬入侵者或死亡细胞和碎片，参与各种组织的运转和再生。但他也相信，巨噬细胞在衰老过程中能够产生作用，造成皮肤皱纹、白发，以及大脑和其他器官的衰退，这些观点得到了现代科学的支持。另一方面，艾里希则拒绝相信，用钥匙和锁之间那种特异性的方式来针对外来物质的抗体的身上存在演化缺点。1900年，他和同事朱利叶斯·莫根罗特（Julius Morgenroth）报告，给山羊注射自身红细胞未能产生抗体。艾里希竭力想要弄清免疫系统如何区分自体与他者的问题，试图解开免疫系统是怎么做到攻击入侵者的同时容忍身体本身的成分。他的结论是，身体厌恶自我伤害。他写道： Silverstein, History of Immunology.
“有机体拥有某种手段㉆，通过这些设置，防止了所有类型的细胞都会产生的免疫反应针对有机体自身做出攻击，造成自体毒素，所以我们有理由说有机体有‘自体毒性恐惧’。” Manon Mathias, “Autointoxication and Historical Precursors of the Microbiome-Gut-Brain Axis,” Microbial Ecology in Health and Disease 29, no. 2 (2018).
自体毒性恐惧，艾里希的著名论断，有着一望而知的吸引力。演化用来保护机体的免疫系统怎会试图摧毁机体？生理过程出错导致伤害自身的观点不是新事物。1887年，法国病理学家查尔斯·布夏（Charles Bouchard）提出了“自体中毒”的理论㉆，认为消化不良在肠道中造成的有毒产物会导致多种疾病。在第一次世界大战之前，已有数百篇关于自体中毒的论文。例如，人们认为结肠瘀滞或不畅造成的自体中毒是从疲劳到惊厥等多种疾病的根源，治疗方法是手术切除结肠。艾里希对自体免疫问题的思考正是在这一对自体毒性的兴趣高涨的背景下产生的。 Silverstein, History of Immunology.
他并未明确否认自身抗体的存在。一些科学家，包括巴斯德研究所的那些，表明抗体可以针对许多体内的正常细胞而形成。但奇怪的是，艾里希的结论是，即使存在自身抗体，它们也不会伤害宿主。“能破坏机体造就的细胞，那样的自体毒素并不存在。”㉆他写道。免疫学自体毒素的想法太过可怕，他在自己逻辑化的心灵中找不到它存在的位置。艾里希的理论在20世纪早期影响广泛，特别是他的抗体介导免疫比梅奇尼科夫的巨噬细胞更受欢迎。自体毒性恐惧这一概念，强烈否认抗体的好处要付出生物学代价，使科学家在超过半个世纪的时间里都难以接受自体免疫的真相。然而有些科学家愿意推断存在自体免疫性疾病。1904年，维也纳医学家卡尔·兰德施泰纳（Karl Landsteiner）和朱利叶斯·多纳特（Julius Donath）研究了一种称为阵发性冷性血红蛋白尿的疾病，这是第一种临床承认的血液综合征。在暴露于寒冷空气数分钟至数小时后，患者的尿液会发生变化，从透明的黄色变成暗红甚至棕色。他们还经常发烧、胃部不适、腿疼和背疼，而且每次暴露于寒冷环境时都会发作。在阵发性冷性血红蛋白尿中，流经血管的红细胞受到了破坏。血液中运输氧气的血红蛋白渗入了尿液中。通过严谨实验，兰德施泰纳和多纳特发现，这些患者身上一种血液中的特殊自身抗体是罪魁祸首。当暴露于寒冷时，抗体会将自身与红细胞的特定抗原结合，在重新升温时红细胞会破裂。兰德施泰纳和多纳特发表实验结果后，即使是艾里希也不得不承认，阵发性冷性血红蛋白尿确实是一个特例，失调的免疫细胞重创了宿主。这是首次在人类身上发现了自体免疫疾病，并清楚地描绘了自身抗体的破坏性作用，以及它们对身体造成严重损害的过程。这些发现在艾里希的宏大理论上撬开一条缝，起初并不起眼，但随着几代科学家对免疫学的黑暗现实产生兴趣，即将击溃千里之堤。过敏性疾病（另一种炎症的代价）起初也遭受了类似的“意识形态式”挫折，在一个不肯接受自身免疫反应的科学环境里挣扎着找寻出路。过敏反应是指免疫系统攻击通常对大多数人无害的物质进而造成其炎症，比如食物、环境因素（如花粉和尘螨）以及药物。这个过程中多种促炎细胞核蛋白质都可能参与，包括抗体。症状可能轻微，也可能致命——过敏反应包括鼻塞流泪、呼吸问题、低血压，甚至死亡。 Silverstein, History of Immunology.Murray Dworetzky, Sheldon Cohen, and Myrna Zelaya- Quesada, “Portier, Richet, and the Discovery of Anaphylaxis: A Centennial,” Journal of Allergy and Clinical Immunology 110, no. 2 (2002).
第一次世界大战之前的几十年是免疫学研究的“黄金时代”，对过敏性疾病的兴趣在这段时间里不断增长，这一时期也奠定了许多未来免疫学亚专业的基础。但最初的观察结果很快为人忽视。19世纪80年代，科赫注意到结核病菌接种会造成皮肤炎症反应，他将之归于局部细菌毒素过多，而非免疫反应的一部分。贝林描述了已接受免疫的豚鼠对白喉毒素的“超敏反应”，但认为它是完全由毒素引发的“矛盾反应”㉆。不出意料，该领域最早认为这些反应属于免疫反应组成部分的先驱，并非艾里希的拥趸，也不来自免疫学的经典传统。保罗·波提耶（Paul Portier）和夏尔·里歇（Charles Richet）在1902年首次描述了过敏性休克㉆——一种急性、可能危及生命的过敏反应。他们是生理学家。尽管有兰德施泰纳和多纳特对阵发性冷性血红蛋白尿的研究，不过到了“一战”以后，人们对自身抗体和自体免疫性疾病这一炎症黑暗面的探索热情不断下降。战后，免疫学领域转变了方向。起初30年，这门学科托庇于对生物学和医学充满兴趣的人的羽翼之下，他们想要解开疾病成因和预防之谜。因为研究者厌倦了寻找病原体疫苗，而梅奇尼科夫的吞噬细胞理论又被抗体盖过风头，所以免疫学研究前沿的生物学家们被化学家所取代。这些科学家只盯着抗体分子，而非广泛关注机体。他们更感兴趣的是如何操纵这些抗体，它们看起来是什么样——大小、形状和结构——而不是它在健康和疾病中的作用。于是免疫学成了一门化学。直到第二次世界大战之后，免疫学才回到传统生物医学的轨道上，这将更有助于阐明炎症在身体中的代价。新的科学家在处理新问题时不怎么遵守旧说法。第二次世界大战在很多不同领域激发了基础科学研究，其中包括寻求解决方案来改善烧伤和创伤患者的皮肤和组织移植问题。英国生物学家彼得·梅达沃（Peter Medawar）和同事发现，身体拒斥外来皮肤移植的免疫反应和防护病菌有相同的内在基础。他帮助阐明了免疫在移植结局中的关键作用，建立起了移植免疫学领域，这一亚专业对人类器官移植的成功至关重要。在美国威斯康星大学，博士后学生雷·欧文（Ray Owen）在研究异卵牛双胞胎血样的时候遇到一个奇怪的现象。它们在子宫内分享同一循环系统，而它们的免疫系统却并没有对彼此血细胞上的抗原发动攻击。这些双胞胎是“嵌合体”，每只小牛都兼有自己和来自另一个双胞胎的血细胞。这些发现鼓舞了澳大利亚医生麦克法兰·伯内特（Mac Farlane Burnet），他总结了一种称为免疫耐受的理论解释——免疫系统有某种能力，在面对通常会引起不良反应的外来组织时，能保持无动于衷。几年后，梅达沃和同事在动物实验中证实了伯内特的假设。他和伯内特被授予了1960年的诺贝尔生理学或医学奖，用于表彰他们对组织移植和发现免疫耐受所做的工作。所有这些新概念让免疫学的方向掉了个头，远离了化学，回到了生物学。制约许多其他生物学领域（包括自体免疫）的智力屏障被打破了，释放出了蓬勃活力。人们陆续发现了自身免疫性的甲状腺、肾上腺、皮肤、眼睛和睾丸疾病等，有力地勾勒出了免疫系统的潜能和炎症反应——矛头对准自身，导致疾病。免疫学研究在20世纪下半叶蓬勃发展，但抗体仍占据中心位置，巨噬细胞则笼罩于阴影中。科学家被后天免疫系统提出的问题搞糊涂了。在一个具有无限可能性的世界里，抗体怎么就能对抗无穷无尽的外来物质呢？这个谜团激起了数十年的孜孜以求。研究者详细剖析了Y形抗体分子。它的分支被称为轻链和重链，每条链由折叠紧凑的蛋白质结构（称为蛋白质结构域）组成。即使20世纪60年代到70年代重心转向了细胞，淋巴细胞还是吸引了最多的注意。T细胞和B细胞很容易获取和操作，它们是自然最复杂的免疫防御军备的组成，是一支精锐部队。另一方面，吞噬细胞起源自意大利平凡的宁静海边，被视作神秘主义，在科学界的斗争中呛得喘不过来气，人们认为它不值得过于关注，无非是最原始生物体的残余联系。但正如梅奇尼科夫起初所设想的那样，他们在炎症的生物学代价中发挥的作用之大远超想象。而科学家很快会发现，它们的缺席将是致命的。 Rober A. Bridges, Heinz Berendes, and Robert A. Good, “A Fatal Granulomatous Disease of Childhood; The Clinical, Pathological, and Laboratory Features of a New Syndrome,” American Journal of Diseases of Children 97, no. 4 (1959).Tracy Assari, “Chronic Granulomatous Disease; Fundamental Stages in Our Understanding of CGD,” Medical Immunology 5 (Sept. 21, 2006).
1950年，一个12月龄的男孩被送到明尼苏达大学医院，他身上出现了一系列奇怪症状㉆。他肝脏肿大，肺部感染，眼鼻和嘴部周围有鳞状皮疹。医生搞不清到底出了什么问题，男孩最终死亡了。类似的案例随后又出现了。在1954年的美国儿科协会会议上，波士顿的医生报告了一些婴幼儿遭受反复感染㉆并在10岁前死亡的案例，他们的短暂生命大多在进出医院中度过。他们称之为“免疫悖论”，一种“致命儿童肉芽肿”，这一术语来自患者体内因应对感染而出现的炎性包块（或肉芽肿），由免疫细胞和其他组织所构成。这些儿童患有免疫缺陷。如果说自体免疫疾病是由免疫系统反应过度造成的，免疫缺陷就是相反的状态，一个虚弱的免疫系统让身体向病菌大开方便之门。科学家已经描述了一些后天免疫系统缺陷，如B淋巴细胞缺乏等。缺少这些细胞让身体失去重要抗体，病人会遭受严重的细菌感染。但患有致命肉芽肿的儿童血液中有高水平的抗体。 Vikhanski, Immunity.
会上，听众里有些医生说他们也遇到过类似的罕见案例。一个医生大胆猜测㉆，罪魁祸首是中性粒细胞和巨噬细胞（梅奇尼科夫心爱的吞噬细胞们）的缺失或破坏，但当时没人关注他的想法。过了很多年，直到60年代，研究证实了他的假设。遗传缺陷会阻碍吞噬细胞破坏特定微生物的能力，导致致命感染。科学家后来开发出了新的疗法降低了患者死亡率，这种疾病被重新命名为“慢性肉芽肿病”。一度受贬低的吞噬细胞，如今证明其存在对生命至关重要。随着时间推移，吞噬细胞终于在现代科学中复苏。2011年12月7日，在梅奇尼科夫获得诺贝尔奖100年以后，法国生物学家朱尔斯·霍夫曼（Jules Hoffmann）在瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡研究所进行诺贝尔奖获奖演说。霍夫曼和美国免疫学家布鲁斯·博伊特勒（Bruce Beutler）因“激活先天免疫方面的重要发现”分享一半诺贝尔生理学或医学奖。在1908年梅奇尼科夫和艾里希分享该奖项之后，这是该奖项第一次因先天免疫系统方面的进步而颁发。过去一百年里，所有免疫学的奖项都被授予了与后天免疫系统有关的研究。 Jules Hoffmann, email to author, May 2021.
霍夫曼手撑在讲台上㉆对着麦克风柔声细语，红棕色图案领带和身后金色圆花瓶里的鲜花相映成趣。他的演讲从描述他的父亲开始，他父亲是一位昆虫学家，向儿子传递了对昆虫的热爱。和梅奇尼科夫一样，霍夫曼最重要的研究是用无脊椎动物做的。他展示了用果蝇做的研究。和所有昆虫一样，吞噬细胞是它们防御病菌的一个重要组成部分。霍夫曼和博伊特勒识别出一种称为Toll样受体的蛋白，帮助吞噬细胞和其他细胞识别入侵者如细菌、病毒和真菌，触发免疫应答。在演说前半部分，霍夫曼放上了一张吓人的黑白电子显微镜图像，上面是一只死去的果蝇，放大的身躯让人想起科幻恐怖电影里的角色。这只果蝇缺乏Toll样受体，已遭铺天盖地的真菌感染蹂躏。它的大眼睛瞪着观众，身躯毫无生气地盖着毛茸茸的真菌毯，腿上斑驳支离，形态扭曲。这个受害者遭遇的是一个世纪之前梅奇尼科夫在海星幼虫中所见的同一种战斗，吞噬细胞在幼虫体内游走，吞食真菌的针状孢子。这些景象让梅奇尼科夫毅然继续推进他的免疫研究。如今它们跃然大屏幕重获新生，21世纪的医学科技进步揭晓了超出他想象的更多奥秘。霍夫曼谈到了梅奇尼科夫过去的发现，甚至将其中一个抗菌果蝇蛋白命名为梅奇尼科夫抗菌肽（Metchnikowin）。当某种病菌首次进入人体时，树突状细胞是连接先天和后天免疫反应的关键。身体里的其他细胞，比如巨噬细胞，也会做这些，但通常发生在身体需要对过去遭遇过的病原重新启动免疫响应的时候。
加拿大医生拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman）被授予了2011年另一半诺贝尔奖，不过他在奖项宣布之前三天因为胰腺癌去世了，诺奖委员会宣布获奖名单时还没听说他去世的消息。20世纪70年代，斯坦曼在洛克菲勒大学做博士后，当时他发现了一种新的先天免疫细胞，其上有树枝状凸起，他将其命名为树突状细胞，和巨噬细胞一样，树突状细胞也是吞噬入侵者的吞噬细胞，但它们比巨噬细胞还擅长结合免疫系统的先天和后天武器。㊟和其他吞噬细胞相比，树突状细胞花在摧毁病菌上的时间比较少，更多是在提醒后天免疫的细胞，招徕T细胞和淋巴B细胞对病原体做出有组织、有针对性的攻击。由此，在世间首个免疫理论提出一个世纪之后，2011年的诺贝尔奖表彰了先天和后天免疫反应这二者必不可少的作用。 Elaine Mardus,Manwitha Microscope:Elie Metchnikoff(New York:Messner,1968).
巨噬细胞被称为“梅奇尼科夫的警察”，在19世纪末的抗体狂热中被丢到一边。尽管梅奇尼科夫获得了诺贝尔奖，巨噬细胞还是被科学家忽视超过半个世纪。巴斯德曾向梅奇尼科夫保证，“一代又一代的学生会在教科书里记住你的理论，无法想象你为了建立它付出了何等努力。”㉆确实，巨噬细胞坚持了下来——光阴荏苒，它们在身体组织里代代相传我们自身的生物历史。 Jean Michel Dubernard et al., “Functional Results of the First Human Double-Hand Transplantation,” Annals of Surgery 238, no. 1 (2003).
1996年，一个33岁的法国爆破工人碰上了一枚失灵的火箭，结果他的手和前臂都被撕裂了，导致双侧截肢，残肢在手腕之上7.6厘米。四年之后，这个人在里昂接受了世界首例双手移植㉆。恢复过程十分艰难，但在移植五年后，他的双手和前臂上长出了毛发和指甲。这个人可以感觉痛和热，甚至轻柔的触摸。这双手能出汗、拿笔和杯子、刮胡子——做各种过去无法想象的行动。通过皮肤活检，显微镜观察捐赠的手上的微通道，医生注意到一些奇怪的事。被称为朗格汉斯细胞的特定巨噬细胞出现在样本中，但它们不属于这个受伤工人。遗传测试表明，这些细胞来自捐赠者。这些外来的巨噬细胞不能永生，但它们在这部分组织里维持住了一小群数量。 Guillame Hoeffel and Florent Ginhoux, “Fetal Monocytes and the Origins of Tissue-Resident Macrophages,” Cellular Immunology 330 (August 2018): 5-15.
到20世纪末，科学家开始意识到巨噬细胞经常是从骨髓之外的地方产生的。许多巨噬细胞源自出生之前组织里的胎儿物质㉆，而且可以自我更新，通过分裂补充自身。巨噬细胞在人类组织中这种微小的、生理意义上的再生，呼应着它们在现代科学中奇妙的重生。梅奇尼科夫不可能想得到，对巨噬细胞兴趣的爆发，将有助于重新定义21世纪医学的炎症和疾病。在免疫学的历史大事中，一个共同出现的主题是争斗。人类为揭开科学奥秘的争斗一直在持续。在微观水平上，不同物种间爆发了无尽的战斗，都试图战胜对方以避免伤害和死亡。免疫系统的概念，让人们联想到战争、胜利者和受害者，想到身体针对病菌之类入侵者扞卫自身的景象。它让人联想到炎症的黑暗和带来失能的代价，当它作为一种旨在保护我们的复杂力量时，自相矛盾地调转武器针对我们自己，造成附带的组织损伤、自体免疫疾病、过敏等。但战争这种常见的隐喻，不能全然体现与现代疾病有关的炎症的各种化身。在21世纪里，过去的常见灾祸，如频繁、致命的感染，已经让位于当代杀手——心脏病和癌症等。这些疾病与一类隐蔽的炎症有关，它是一个需要修补的漏水管道。先天免疫系统在这类炎症中扮演着重要角色。它不太像一场战争，而更像是挣扎着想要抓住平衡，企图获得炎症的某种均衡。科学家在过去几十年里逐渐意识到，炎症的代价远超想象。它不是只参与了某些特定疾病，当今世界里最常见死因的众多症候均与之有关。
