第一章 变形
写信给父亲要钱：Byron A. Boyd, Rudolf Virchow: Scientist as Citizen (New York: Garland, 1991), 9.
1845年5月3日，一大群人聚集在波恩的弗里德里希·威廉大学，庆祝已故创始人的诞辰。普鲁士国王腓特烈二世的骑马雕像饰以铸铁栏杆，令庭院熠熠生辉。这所大学坐落在一座18世纪的宫殿里，许多伟大的德国思想家皆㉆在此出入，它是欧洲最负盛名的学术机构之一。在人群中有一个出身于波美拉尼亚农村的草根年轻人，名叫鲁道夫·菲尔绍。他的祖父母是屠夫，父亲是商店主。他几年前才来柏林上医学院。这座城市的闪耀和精致吸引着他，由于担忧自己看上去寒酸，他曾写信给父亲要钱，好去购买时尚的长袜。这一天，当他被叫上台做准备好的演讲时，观众对这个单薄瘦弱的金发男孩没什么期待。他像幽魂似的上台，脆弱得似乎一阵风就能吹跑。患者们叫他“小医生”（der kleine doctor）。在说话时，菲尔绍那双几乎没有睫毛的黑色双眼紧盯着观众。他在台上光芒四射，雄辩滔滔，让人忽视了他的年轻和瘦小。菲尔绍抨击了柏林最负盛名的医生与科学家心中根深蒂固的理念。他们当中许多人深受其时浪漫主义思潮的影响，这一思潮席卷欧洲，与18世纪晚期的启蒙运动相抗衡，统治了19世纪的德国医学。浪漫主义反对分析方法，主张自然科学家可以从一种先验的第一原则中推导真理，而无须进行观察或试验。有机物拥有物理或化学定律难以解释的生命火花。这是体液学说的时代，这种源于古希腊、古罗马的医学理论支配了西方医学超过两千年之久。人体充满了四种液体，或称“体液”：红色血液、黑色胆汁、黄色胆汁和白色黏液，它们各自对应着火、地、水和风——创造宇宙万物的四大元素。这四种液体的失衡，或者称体液不调（dyscrasia），被当作所有人类已知疾病的根源。“照这么说我们一无所知”: Erwin H. Ackerknecht, Rudolf Virchow: Doctor, Statesman, Anthropologist (Madison: University of Wisconsin Press, 1953), 10.
菲尔绍对这些观点嗤之以鼻。他说，生命不过是受普通物理化学规则支配的现象的总和。基于机械论方法的科学医学是新的前进之道，研究应纳入临床观察、动物实验和解剖。他的观点在当时相当激进。无人曾如此激烈地公开挑战过这些古老教条。观众大为惊怒。房间里一片嘈杂的议论。“你听到没？照这么说我们一无所知。”㉆一位老医生说。尽管人们对他的演说反响强烈，菲尔绍在他的时代里仍将举世闻名。由于他坚信密切观察自然是实现科学真理的基本手段，他为我们今日对炎症的理解奠定了基础。隐藏炎症的故事自他而始。在柏林最大的医院夏里特，菲尔绍一天巡视两次苦难的病患。他给病人换绷带、使用泻药、开处方。他也得用当时平衡四种体液的常见方法，包括拔罐和放血——他自己并不相信这些疗法。他把病人的手臂绑扎起来，让静脉膨胀，然后切开，让所谓“有毒血液”流出体外，这个处理称为静脉切开放血术。或者他会把水蛭放在皮肤上，这种蠕虫两端有吸盘，有三个长满数百牙齿的颚，会贴近皮肤，饮入高达自身体重10倍的血液。但在他的实验室里，就没有抽象和非理性的余地了。菲尔绍困惑于这个还有太多不可见之物的世界，他转向了有条理的科学实验。在演讲之前那年，也就是1844年，他被要求验证一些重要病理学家们的说法，即静脉炎是大多数疾病的原因。这一流行理论在当时看着很有道理。在普通外科手术（甚至分娩）失败后，停尸房里经常停满尸体，一般尸检往往会发现躯体中充满脓肿、静脉里满是血块。菲尔绍在学生时期就对炎症很感兴趣，他欣然接受了挑战。一种“关键物质”，“生命之物”: John Simmons, Doctors and Discoveries: Lives That Created Today's Medicine (New York: Houghton Mifflin Harcourt, 2002).
菲尔绍在实验室忙碌，用血栓（thrombus）这个术语描述血块，深入研究它们发展的背后机制。他拒绝像许多人一样接受血栓是一种“关键物质”“生命之物”的说法㉆。他表明，静脉炎虽然的确存在，但此类炎症并不像病理学家假定的那样，是所有疾病的原因；大多数情况下，炎症是反应性的；它是躯体对血栓形成的响应。 John F. Nunn, Ancient Egyptian Medicine (Norman: University of Oklahoma Press, 2002).A. Cornelius Celsus, On Medicine, vol. 3, trans. W. G. Spencer (Cambridge, MA:Harvard University Press, 1938); Russell P. Tracy, “The Five Cardinal Signs of Inflammation: Calor, Dolor, Rubor, Tumor ... and Penuria (Apologies to Aulus Cornelius Celsus, De Medicina, C. A.D. 25,” Journals of Gerontology: Series A 61, no. 10 (Oct. 2006).
将近5000年前，古埃及人在纸莎草上写到㉆，发热和发红是疾病的标志。公元25年，罗马人凯尔苏斯（Celsus）描述了一种他肉眼能观察到的疾病：“现在炎症的征兆有四种：发红、肿胀，伴有发热和疼痛。”他在医书《医学论》（De Medicina）中记录了他的发现㉆，说炎症的疗法是“休息、节欲、硫处理的羊毛带以及空腹服用苦蒿药水”，还有用药膏或油膏“抑制和缓解”。 John Redman Coxe, The Writings of Hippocrates and Galen. Epitomised from the Original Latin Translations (Philadelphia: Lindsay and Blakiston, 1846); Vivian Nutton, “The Chronology of Galen's Early Career,” The Classical Quarterly 23, no. 1 (1973).
一个半世纪之后，希腊医师盖伦相信，四种体液之一在体内有害地积累㉆，造成了凯尔苏斯先前描述的四种炎症症状：rubor（发红）、tumor（肿胀）、calor（发热）和dolor（疼痛）。这种观点一直延续到了19世纪。虽然古人最早看到、感受并记录了人类已知最古老的疾病之一（如果不是最古老疾病之首的话），但他们没法通过人类有限的感官捕捉到它的各个方面。在发热、发红和变形的血肉之下，是一片支离破碎、形态变幻的蛮荒之地。在当时，大多数人无法想象自然界由人眼看不见的细小之物构成，在数个世纪里这都掩盖了炎症的真面目。但在17世纪早期，荷兰的眼镜制造商开始用放大镜做研究。他们把几个镜片放进管子，注意到发生了异象：管子末端的物体看起来比单个玻璃可放大的程度要大。科学家安东尼·凡·列文虎克（Antony van Leeuwenhoek）开发了真正显微镜的制作和使用方法，这是一种手持式装置，单个镜片由一个小玻璃球打磨抛光而成，放大倍率约为270倍，为其时精细之最。这种显微镜为理解炎症带来了突破。史上第一次，科学家可以看到血管的细微改变，能够目睹炎症组织周围的血液变化。18世纪50年代消色差镜片被发明，从而实现了更高的放大水平，这让菲尔绍走上了他的使命之路——在细胞水平上理解炎症。 August Heidland et al., “The Contribution of Rudolf Virchow to the Concept of Inflammation: What Is Still of Importance?,” Journal of Nephrology 19 Suppl 10 (May-June 2006).
1848年，革命在柏林街头爆发，打破了中欧多年的稳定局势，当时菲尔绍已是一名功成名就的医生，经常会为满堂观众演讲。他忠于自己出身的下层阶级，为改善穷人的医疗、世俗的护理学校和医生的自主权而奋斗。“如果医学要履行其莫大职责，就必须影响政治和社会生活。”他写道㉆。但当起义被保守贵族阶层镇压后，许多自由主义者被迫流亡以逃避政治迫害。菲尔绍被夏里特医院解雇，面临着在德国可能无处求职的困境。此时，德国南部维尔茨堡的巴伐利亚大学来了一封信，为他提供了这个国家首个病理解剖学的教席。菲尔绍打点行装，离开了柏林的喧嚣与幻灭。 Ackerknecht, Doctor, Statesman, Anthropologist. All the quotations that appear in this paragraph are taken from this source.
在维尔茨堡，菲尔绍与新婚夫人萝丝快乐地生活着，她“比任何人都理解他”㉆。他在那里度过了生命中创造力最蓬勃的七年，享受着临床工作、研究和教学。他推动学生“学会微观地观察”。他在课堂上会传阅显微镜，装在特殊小桌轨上。这些年里，他提出了最出名的概念：“所有细胞都来自此前存在的细胞（omnis cellula e cellula）。”细胞理论起初由科学家泰奥尔多·施旺（Theodor Schwann）和马蒂亚斯·施莱登（Matthias Schleiden）于1839年提出。他们用显微镜确认了细胞是生命最基本的单位。菲尔绍通过观察细胞复制和分裂的过程完善了经典细胞理论。1858年，就在查尔斯·达尔文（Charles Darwin）发表《物种起源》的一年之前，菲尔绍发表了自己里程碑式的著作《细胞病理学》（Cellular Pathology），一扫对疾病的诸多猜测性理论，为现代医学奠定了基础。他描述了理解炎症的新方法，将重点从解剖可见的血管转移到了细胞的微观世界，与医学历史分道扬镳。菲尔绍的研究第一次深入探索了炎症组织损伤背后的细胞改变，根据显微镜观察解释了肉眼可见的四个主要迹象：发红、肿胀、发热和疼痛。发红和发热是因为血流增加，肿胀则与科学家称为渗出的现象有关：炎症血管壁变得更具渗透性，炎症细胞、蛋白质和液体渗出到受伤组织中，试图愈合伤害。疼痛随之而来。他看到了白细胞聚集在炎症位置，并（正确地）猜想它们在其中作用重大，但详情仍谜团重重。 Guido Manjo, The Healing Hand: Man and Wound in the Ancient World (Cambridge, MA: Harvard University Press, 1975).Rudolf Virchow, Cellular Pathology as Based upon Physiological and Pathological Histology (Whitefish, MO: Kessinger Publishing, 2008). All the quotations that appear in this paragraph are taken from this source.
在炎症的四个经典标志之外，菲尔绍增添了第五种主要迹象㉆：功能丧失（function laesa）。“没法指望发炎的肌肉正常发挥功能”，他写道㉆，“没法指望发炎的腺体细胞能正常分泌。”他推断说，“细胞要素组成一定发生了变化，改变了它们天然的功能。”他还强调了炎症触发因素的重要性，写道：“我们无法相信炎症会毫无刺激因素就发生。”接近两个世纪以后，科学家对炎症的理解变得远为细致入微、错综复杂之际，寻找刺激因素将是预防和治疗炎症的关键。菲尔绍是第一个真正试图去观察炎症并以此前无法想象的方式描述它的科学家。他探究炎症定义的战斗贯穿余生——并以知识分子特有的谦逊扼制这头凶兽，这预示着一代又一代医生们所面临的考验。 Ackerknecht, Doctor, Statesman, Anthropologist.
“因而，炎症是个既主动又被动的过程，”他写道㉆，“……不是一个特定、独特和单独的过程，而是一组活动，只是经由时间和空间的特殊排布而变为特定的炎症……那些我们在更严重的疾病中看到的刺激状态——真正的炎症性刺激——不允许仅对其作简单解释。”菲尔绍最终被召回了柏林，继任他年迈导师约翰内斯·米勒（Johannes Müller）的职位。他回到了这座几年前才驱逐了他的城市，提出在大学里建立一个专门的病理研究所。在这座建筑里——就在夏里特医院旁边——这个来自普鲁士的穷小子将培训出一代代的医师。 Carl Vernon Weller, “Rudolf Virchow—Pathologist,” The Scientific Monthly 13, no. 1 (1921).Virchow三联征描述了血栓形成的血管损伤、血流减缓或中断，以及血液高凝状态。Ackerknecht, Doctor, Statesman, Anthropologist; Boyd, Scientist as Citizen.
菲尔绍的医学研究成果达两千余部，这一卓著的生产力将柏林带入科学的黄金时代㉆，粗疏的知识前沿变身成了生机勃勃的大都会。在他提出见解之时显微镜尚处“幼年”，固定和染色方法、组织培养都根本不存在，他当时能用的化学和生理学知识都还只有一个骨架。而他的名字在今日医学院里只略被提及，学生们要记住“Virchow淋巴结”，这是左锁骨附近一个大淋巴结，胃肠道癌症的最早迹象之一，还有“Virchow三联征”㊟，被认为是血栓形成的三个因素。菲尔绍离世后，纳粹政府诋毁他的名誉㉆，认为他有自由主义政治倾向，包括倡导种族平等和对贫困人口的医疗保健，故而是危险分子。他的大多数个人文稿都被销毁了，剩下的保存在“东德”，西方学者无法接触到。而且，“二战”后德国的不受欢迎也让菲尔绍的名声蒙受了阴影。但菲尔绍的故事对炎症在历史上崭露以及它在现代科学中的回归至关重要。他的早期研究把炎症视为疾病的结果之一。但他很快提出假设认为它也可能是一个根本原因，一个与心脏病和癌症等慢性病有关的根源——这个观点在他的时代不受重视，但在现代科学家中已然复兴。他的工作将会激励许多人，包括一位充满激情的动物学家，后者建起了舞台，以备全面描绘免疫系统及其炎症反应——以其全然纷杂难解的面貌。免疫学是应对免疫系统的医学分支，在菲尔绍的年代，它还是个新兴的无名荒野。（科学期刊《细胞免疫学》首次出现是1970年。）免疫学的核心是解开炎症的内部机制，一窥其复杂力量张弛之间的角力。菲尔绍着迷一生的炎症，是免疫系统的印记，是它对我们的身体、对病菌和其他我们与之互动之物的具体印象。免疫系统造成了各种类型的炎症——急性或慢性、明显或隐约。它们可根据免疫系统的意图进行分类。例如，免疫系统的一个基本功能，免疫抵抗，是我们对抗有害病菌等入侵者的能力。进入身体的病原体或毒物可能引发炎症，因为免疫系统试着清除闯入者。而自体免疫则是免疫系统拿炎症来对付我们自己的身体，比如关节炎患者的炎症关节。 Stefan H. E. Kaufman and Florian Winau, “From Bacteriology to Immunology:The Dualism of Specificity,” Nature Immunology 6 (2005).瘴气理论认为，来自腐烂物质的有毒空气是多种疾病的来源。
在19世纪70年代中期，法国化学家路易·巴斯德和医生罗伯特·科赫建立了细菌理论㉆，他们发现了能入侵人体、导致疾病的微小生物体。对细菌理论的接受程度决定了未来的免疫概念——传染病是具体、可重复的，每一种都由独特病菌引起。中世纪对疾病体液和瘴气的理解，缓慢地让位于这种认知。㊟巴斯德后来制造了世界上第一支成功的炭疽疫苗，用高温削弱了炭疽杆菌，用其保护患者。但他不知道疫苗为何起效。一种仁善慷慨的原始力量——免疫的概念——其时尚未问世。 Eula Biss, On Immunity: An Inoculation (Minneapolis: Graywolf Press, 2004).
菲尔绍在炎症患处首次观察到的成群免疫细胞，生于骨髓，成熟于胸腺，后者是一种蝶形器官，位于胸骨后方，有一种内脏美食“甜面包”即以之为原料。它们聚集在免疫器官如脾脏、淋巴结、扁桃体，及体腔如肠道和肺的内壁，在那里不断与外来者交流。我们对免疫系统的理解如同尤拉·比斯（Eula Biss）所说㉆：“明显依赖隐喻，即使在最为技术化的层面亦然。免疫学家用解释和交流这种术语来描写我们的细胞活动。赋予它们本质上属于人类的特征。”免疫细胞就像文学小说中的角色一样丰富奥妙，随时间流逝而变化，随着科学家揭开新奥秘而发展出新的姓名和个性。巨噬细胞是炎症中的关键白细胞之一，它不仅在炎症中作用重大，也出现在多种现代慢性病中。在发现它们的故事里，隐含着直至当代科学才初见的端倪。“我们要去马戏团了。你一定要来啊！”孩子们恳求道。1882年的冬天，俄国动物学家埃利·梅奇尼科夫（Elie Metchnikoff）在墨西拿租了一个海边小屋，这是个坐落在西西里岛嶙峋山脚下的港口城市。梅奇尼科夫很喜欢这五个孩子，他们是他妻子失怙的弟妹。他在奥莉加父母去世后收养了他们。但他拒绝了看马戏团猩猩的邀请。他来意大利，是为了一种小得多、也有趣得多（对他而言）的生物。从小屋里，他可以看到墨西拿海峡的碧海。若一路走过肮脏的码头与破旧建筑堆，渔民们会给他梦寐以求的研究用海洋生物。这个早晨，梅奇尼科夫的家人让他在房间里独自对着桌上的显微镜，周围是装满新鲜海水的烧瓶。他蜷缩桌前，蓬乱黑发滑下来挡住眼镜。当时他37岁。通过显微镜的镜头，梅奇尼科夫检查了一种海星幼虫（Bipinnariaasterigera）。这种微观迷人的小小海星在其蜿蜒的边缘覆盖着数千条毛茸茸的条带，宛如幽魂，与身周水体一样透明。观察它们就好像窥视一座玻璃房屋。梅奇尼科夫在玻片里加入几滴红色染料后，海星里一些“游荡的细胞”吞下燃料变成了红色。他在其他无脊椎的较原始动物里见过这类细胞，比如蠕虫、海葵，以及在海里栖息了近十亿年的底栖海绵。他在介壳虫、栉水母和管水母里也见过它们。梅奇尼科夫认为这些游荡细胞是自然最早的消化机制。但他琢磨着，为什么这些细胞会在海星幼虫这样的生物体内游荡，明明它已经分泌了消化液来分解食物？而既然它们“吃”了染料碎片，它们还吃什么呢？它们有什么更宏大的目的吗？他非常兴奋，开始在房间里踱来踱去。他离开了小屋跑到海边，沿着水边走动。细胞不仅吞噬食物也吞噬废物，它们是清道夫，他想。它们弄走不需要的东西。说不定甚至是有害的东西。也许，他福至心灵地想，这种特殊的细胞保护生物体对抗入侵者，塑造了一种初级的自卫方案。这个简单的想法分量极重，让他屏住了呼吸。他奔回家中，脚步沉重、胡子拉碴地跑过鹅卵石小巷，惹来西西里主妇们好奇的注视。他的小屋后院花园里有一棵为圣诞节装饰过的橘树。他从上面取下一些玫瑰小刺带进起居室，刺进了海星幼虫的皮肤。那天晚上梅奇尼科夫坐立不安，等待结果。次日早晨，显微镜下出现了奇异的景象：幼虫体内许多游走的细胞从四面八方包围了刺，把它阻隔开，阻止它们影响幼虫的功能。他用其他材料重复了测试——山羊奶、煮豆子、海胆的卵，甚至人血——每一次，这些游荡的细胞都会摄取或者包围这些异物。然后他检查了真菌感染的水蚤（Daphnia）。这些动物和海星幼虫一样是透明的，他看到游走的细胞摄入了针状的真菌孢子。这不仅仅是消化过程，梅奇尼科夫想，而是微观水平上物种之间你死我活的斗争，是一个千军万马指挥协调、蓄意攻击的战场。那年春天，1883年3月，伟大的病理学家鲁道夫·菲尔绍来到了墨西拿，来看埃特纳火山爆发。菲尔绍是德国文学巨匠歌德的崇拜者，歌德在18世纪晚期攀登过这座山。梅奇尼科夫通过一个共同的熟人（一位墨西拿大学教授）见到了菲尔绍。他还是孩子的时候曾视菲尔绍为偶像。细胞理论激励了他，让他渴望创造出自己的伟大医学理论。在墨西拿这次偶然的会面发生时，细胞理论还只有20年历史。本书借鉴了埃利·梅奇尼科夫在《回忆录》中记叙的关于发现吞噬细胞的描述，这也是奥尔加的传记中有关章节的来源。大约30年之后，也就是在获得诺贝尔奖几周后，梅奇尼科夫写下了这段。他的描述可能确实反映了记忆中真实的情感。但正如卢巴·维克汉斯基（Luba Vikhanski）和阿尔弗雷德·陶伯（Alfred Tauber）等人所指出的，在墨西拿的顿悟可能早在他过去研究无脊椎动物时就播下并酝酿多年。此外，正如梅奇尼科夫自己谦虚地承认的那样，早些时候已经有关于吞噬过程的详细记载。与前人不同的是，他对吞噬作用进行了深入细致的研究。他在最初的观察之后又进行了许多测试，从而形成了他对炎症的经典研究，他在专著《炎症比较病理学讲座》中详细介绍了这些研究，迄今仍有现实意义。见：Charles T. Ambrose, “The Osler Slide, a Demonstration of Phagocytosis from 1876 Reports of Phagocytosis before Metchnikoff’s 1880 Paper,” Cellular Immunology 240, no. 1 (2006); Siamon Gordon, “Elie Metchnikoff, the Man and the Myth,” Journal of Innate Immunity 8 (2016).
梅奇尼科夫向菲尔绍解释说，海星幼虫里游走的这些细胞类似于人类的白细胞。梅奇尼科夫是个动物学家，他论证说如果他的游走细胞理论是对的，那么它会跨越物种的系统发育树。用刺戳一个海星幼虫，就像人的手指被刺扎了一样，会造成红肿、发热和疼痛，以及功能丧失，这些都是炎症的典型表现。白细胞，这些在炎症部位聚集、组成黄色脓液的微型战士，急于帮助身体抵御入侵㉆——无论是异物还是微生物。 Luba Vikhanski, Immunity: How Elie Metchnikoff Changed the Course of Modern Medicine (Chicago: Chicago Review Press, 2016).外科医生约翰-亨特（John Hunter）是另一位较早提出炎症是自然的甚至有时有益的人。1973年，他认识到炎症可能有助于宿主防御，而非疾病过程。见Helene F. Rosenberg and John I. Gallin, “Inflammation,” in Fundamental Immunology, ed. William E. Paul (Philadelphia: Wolters Kluwer, 2008).Vikhanski, Immunity.
菲尔绍曾见过白细胞在炎症部位聚集，但不理解它们的功能。“我们病理学家的想法和教授的内容正相反，”他对梅奇尼科夫说㉆，“微生物在白细胞内部待得好好的，并利用它们作为运输手段在宿主体内传播。”大多数当时的科学家都同意这个看法。炎症是有害的，是一种需要与之战斗并压制的力量（当时的医学词典将之描述为“病态的”）。梅奇尼科夫的看法则相反㉆，认为炎症的核心是有益的。这个观点离经叛道，让人想起希波克拉底时代古老的“内在治愈力量”㉆，认为身体具有神奇的力量并能自我清除病害的那种活力论信念。菲尔绍受到了触动。这是一种新的免疫学防御理论，将细胞置于整个过程的核心。尽管它外表看似离奇，但它的创始者是一位真正的科学家，他可以为这个观点提供可靠的数据。世界上第一个关于免疫的现代理论汇聚了不同的知识线索，包括病理学家关于炎症的细胞基础知识和微生物学家的细菌理论。它诞生的背后有着演化论的支持，这很符合一个动物学家在医学中的求索之路。梅奇尼科夫18岁时读了达尔文的《物种起源》一书，这本书令他敬畏不已。达尔文关于自然选择的观点，就和菲尔绍的细胞理论一样，推动了对生物体的了解，使之远离了体液理论——或者说远离某种存在于完美和谐、促进健康的模糊力量间的平衡之说。正相反，人类是不完美的结构与功能的产物，这些结构与功能形成于演化力量和生物学的需要。完美是个捉摸不定的目标，现实则充满竞争和敌意环境——一个强迫生存者适应的环境。梅奇尼科夫对免疫的观点，呼应了生物体如何被演化挑战所定义的新理解。在拥有复杂消化道的高等动物身上，他正确地假定，这些游荡细胞把自己武装起来对付新的威胁，它们承担的工作已超出消化的范围。他将这种细胞命名为“吞噬细胞”（phagocytes），来自希腊语的phago，“吞噬”，和cytos,“细胞”，并将这一过程命名为“吞噬作用”。后来，在一篇发表于菲尔绍创立的期刊（如今被称为Virchowsarchiv）的研究中，他把吞噬细胞分成了两类。比较大的那种吞噬细胞被命名为“巨噬细胞”（macrophages），较小的则称为小吞噬细胞（microphages），今人称之为嗜中性粒细胞（neutrophils）。 Vikhanski, Immunity.Vikhanski, Immunity. All the quotations that appear in this paragraph are taken from this source.
两种吞噬细胞都是白细胞，它们迅速移动到感染或受伤位置，控制损害，并在死亡时凝结成脓。在此二者中，嗜中性粒细胞比较短寿，冲刺更快，在急性炎症处占据主导。“较大、流动性较弱的巨噬细胞，在吞噬衰弱或死亡成分时发挥重要作用。”梅奇尼科夫写道㉆，他提到这些细胞不仅抗击感染，还会维护组织㉆。在研究蛙类的蜕变时，他指出巨噬细胞会消化掉蝌蚪的尾巴肌肉，随着成熟过程处理掉尾巴和其他没用了的幼体器官。在1883年8月一个炎热的夏日，梅奇尼科夫在家乡乌克兰的新俄罗斯大学大礼堂里发表了一次历史性的演讲。这一演讲题为《有机体的治疗力量》，是他首次在公开论坛上阐述他的免疫理论。站在密密麻麻的听众面前，起初他感到紧张，但慢慢投入其中，手势飞舞。“人类有史以来最重要的问题之一就是防御疾病，”他指出，“从远古之时，人们自然就对之深切关心。”他说，细菌侵入较低等生物如植物和昆虫的时间远久于人类。这些生物又是怎么保护自己的呢？“无论细菌经由何处侵入（我们），是通过肺泡、消化道壁还是皮肤创口，”“它们都被这些游走细胞捕获并被其吞噬或摧毁。”他继续说，人类拥有“一整个治疗性消化的器官系统”，列出了免疫的关键成员，包括脾脏、淋巴腺和骨髓。他说这些器官中的特殊细胞与病菌作斗争。梅奇尼科夫在19世纪末发表的这些观点具有惊人的预见性。凭借犀利的直觉，他经过一些初步的实验，提出了免疫系统的概念。 Olga Metchnikoff, Life of Elie Metchnikoff, 1845-1916 (London: Constable, 1921).这里指病原体，包括细菌和病毒，确实可以在巨噬细胞和其他细胞内部复制。
由于在俄国的研究工作受到了政治阻挠和其他障碍，他拒绝了圣彼得堡一个实验室的领导者职位，转而在国外寻求庇护。他梦想能去一个“平和的大学城”㉆工作。梅奇尼科夫首先将目光投向德国，自儿童时期那就是他向往的科学大国，但在拜访微生物学家罗伯特·科赫（Robert Koch）时受到了冷遇。科赫对自己研究的致病性微生物心满意足，对有机体会如何响应入侵一点不好奇。他相信细菌不会被吞噬细胞攻击和吞噬，而是利用它们作为增殖的孵化器㊟，对梅奇尼科夫的观点嗤之以鼻。 Elie Metchnikoff, Founders of Modern Medicine: Pasteur, Lister, Koch (New York:Walden Publications, 1939).
梅奇尼科夫在巴黎的运气好多了，他在那里见到了另一位久仰的科学家。“我见到的是一位矮小的老人，左半边身体半瘫痪了，有着犀利的灰色眼睛和灰白的髭须。”㉆大约30年后，他回忆与路易斯·巴斯德的首次会面，后者当时遭受了一次中风。“他非常和蔼地接待了我，并立即和我谈起了我最感兴趣的话题——有机体对微生物的战斗。”两人之间迅速建立起了友谊。 Vikhanski, Immunity.Metchnikoff, Life of Elie Metchnikoff, 1845-1916.
这两个人都是医学世界的外来者——一位动物学家和一位化学家——而且也都是多面手，他们多样的兴趣成就了交叉授粉的沃土，给这片领域引入了激进的观点。普法战争结束于1871年，但战后在微生物学两大学派——分别由德国的科赫和法国的巴斯德领头——之间爆发了尖锐的对决。巴斯德很愿意支持一位在德国受到抨击的年轻科学家，并认为梅奇尼科夫的吞噬细胞理论“最具原创性和创造力”㉆，告诉他“我立即就站在了你这边，因为这么多年来我有机会观察到的各种微生物间的战斗，一直令我感到震撼。我相信你的道路是对的”㉆。虽然很怕生活在一个巨大而喧闹的城市，梅奇尼科夫还是被巴斯德的热情与慷慨吸引。这位年长的科学家提出让他在巴黎郊区杜托街新建的巴斯德研究所一个实验室里担任负责人，这家实验室于1888年启动，用于继续探索巴斯德对细菌和疫苗的成功研究。梅奇尼科夫不知道他有朝一日会成为这个研究所最具盛名的研究人员，也不知道他会（字面意义上）再也不离开。（根据他的要求，他的骨灰被保存在研究所图书馆书架上一个大理石的骨灰盒里。）19世纪末的巴黎充满了美好时代（Belle Époque）的“生活之乐”，未来两次大战的阴霾尚未侵染此刻的这里。当梅奇尼科夫到达时，这是世界上第一个用电灯装饰街道的城市，人们争相目睹法国工程师古斯塔夫·埃菲尔新近揭幕的钢铁巨厦——当时世界的最高建筑，巴黎历史上美好时代协调一瞬的产物。这座城市是个文化圣地，充盈着物理上的美，满载无尽娱乐，创造力的星火处处可见。居伊·德·莫泊桑（Guy de Maupassant）热情洋溢地写着短篇小说，进入人生最高产的时期，埃米尔·左拉（Émile Zola）写下了他的《人面兽心》（La Bete Humaine）。咖啡馆如雨后春笋般涌现，红磨坊也首次向公众开放。翩翩少年与时尚美学家在街上闲荡，慵懒地享受都市生活。而梅奇尼科夫穿着他的旧衣服，丝毫未留意城市风尚，他匆忙奔走于实验室两点一线的生活，一头扎进了工作里。 Vikhanski, Immunity.
在接下去的1/4个世纪里，梅奇尼科夫一直在遭受攻击并扞卫自己的理论。一个法国著名科学家称他的免疫理论是“一个东方童话”㉆。德国病理学家保罗·鲍姆加腾（Paul Baumgarten）指出大多数发热患者都能康复，即使微生物还在他们的血液里乱飘，梅奇尼科夫明明宣称吞噬细胞会与之作战，但这些微生物全然没细胞搭理。梅奇尼科夫的回应是，这些患者身上确实发生了吞噬作用，但是在脾脏而非血液里。 Vikhanski, Immunity.
接下来，一项新研究似乎给吞噬细胞理论造成了毁灭一击。1890年，德国医生埃米尔·冯·贝林（Emil von Behring，他加入了柏林的科赫研究所）和他的日本同事北里柴三郎（Shibasaburo Kitasato）宣称，血清（血液中琥珀色、无细胞的部分）是动物防御感染的关键。他们用弱化版本的破伤风细菌为兔子免疫，类似于巴斯德的疫苗接种过程。但贝林和北里走得更远——他们把抗破伤风的兔子血清转移给了小鼠，接下来给小鼠注射了300倍于致死剂量的破伤风毒剂。令人震惊的是，获得兔子血清的小鼠没有得病，仅仅在笼子里乱窜。而已经感染破伤风的小鼠遭受了痛苦的身体强直，本应在数小时里死亡。但得到兔子血清后，它们完全康复了。贝林用白喉重复测试，结果也是一样的。“血液真是一种特殊的液体。”㉆他用歌德《浮士德》中的一句话结束了论文。 Daniel P. Todes, Darwin without Malthus: The Struggle for Existence in Russian Evolutionary Thought (New York: Oxford University Press, 1989).
血清疗法对接种后产生免疫带来了一种新解释——免疫的产生基于血液中的某种保护性物质。和疫苗不同的是，血清疗法可能不仅能预防，还能治愈疾病。贝林称梅奇尼科夫的吞噬细胞理论是一种“形而上的推断”㉆，“依赖于活细胞的神秘力量”。历史上的“细胞”和“体液”理论分别指吞噬细胞和抗体的早期工作。今天，后天免疫系统通常分为两个分支：细胞介导和体液。在此，细胞介导分支包括T细胞，体液分支包含血清抗体。
尽管故事开头如此激动人心，看起来如此可靠，最终血清疗法被证明对大多数其他疾病都是无效的。但贝林和北里还不知道，他们发现的是如今所说的抗体分子，当时被称为抗毒素（antitoxins）。从而，他们为一种对立的免疫理论铺平了道路，这种说法主张一种有着治疗之力的体液，也就是血液。它被称为体液理论，㊟因为古代就有人体治疗性体液的概念。体液理论有助于为免疫系统及其炎症反应绘制出更为详尽的图景。 Arthur M. Silverstein, A History of Immunology, 2nd ed. (Cambridge, MA:Academic Press, 2009).Paul de Kruif, Microbe Hunters (San Diego: Harcourt, 2002).
这两个免疫学派在地理和政治上都有分歧：法国梅奇尼科夫的游荡细胞和德国贝林的血清理论。一开始体液理论风头大盛。1901年，贝林因血清理论获得了首个诺贝尔生理学或医学奖。免疫阵营的恶战随之而来，据约瑟夫·莱斯特（Joseph Lister）观察，伴随着“现代科学界罕见的中伤”㉆，欧洲各地的病理学家和微生物学家在科学期刊上发表针对梅奇尼科夫的尖刻抨击，“我要是能像蜗牛一样小，就会躲进自己的壳里”。他在论文受拒后哀叹说㉆。微生物学家保罗·德·克鲁夫在《微生物猎人传》里认为科学界关于免疫学的斗争可能促成了第一次世界大战的开端，不过这可能有点过头了，科学历史学家阿瑟·西尔弗斯坦写道：“看起来是有可能的，至少不能说没有，它（免疫学战争）体现了1870年普法战争的一种余响。”
梅奇尼科夫是个俄国人，一个外人，但当他加入巴斯德的团队时，他就被卷入了国家间的争斗。普法战争的余响不再回荡于血流成河的战场上，而是回荡于科学期刊的纷纷议论之中。对梅奇尼科夫最强烈的批评来自普鲁士，也许免疫阵营和分裂微生物学家的阵营与国界有着相同的划分，这并非巧合。在《微生物猎人传》一书中，保罗·德·克鲁夫（Paul de Kruif）认为，免疫学战争甚至推动了第一次世界大战的开端。㊟ Vikhanski, Immunity.
这场闹剧把梅奇尼科夫的睡眠与精神折腾得不轻，但他的反应是愈加辛勤地工作，进行新的实验。他的助手帮他培养各种微生物，在农场和林地里寻找各种动物——蛙、蝾螈、甲虫、蝎子、蝇类和蜥蜴——以供感染。他研究吞噬细胞在各种细菌感染中的作用，包括炭疽病、丹毒、斑疹伤寒和结核。他得到著名的巴斯德研究所的支持，巴斯德在此坚定地与他站在一起，梅奇尼科夫对这一情谊永怀感激，1895年秋天，他悲怆地奔向巴斯德临终的病床。牢记那些最初激发他想法的简单生命形式，能让梅奇尼科夫继续前行。“当这个理论受到四面八方的批评时，我问自己，我其实到底有没有走错路，我要做的不过是回忆水蚤的真菌病，就感觉脚下基础依旧坚实。”㉆多年后他写道。历史上为数不多的反对者被忽视了。诗人兼科学家伊拉斯谟·达尔文在1801年的《动物学》中多次提到“值得称赞的脓液”。
在努力使自己的吞噬细胞不要被科学界所吞噬的时候，梅奇尼科夫开始通过一个古老的现象来剖析它们在体内的作用，这一现象自墨西拿时期就牢牢抓住了他的注意。大多数病理学家和其他科学家还在争论炎症完全是有害的㉆，而梅奇尼科夫大声疾呼炎症本是有益的，它创造了一种新的自我的概念。他说，在炎症之下是免疫的力量，身体能够发动战争来保护自己抵御入侵。从单细胞生物到人类，他研究了炎症过程的演化。在所有生物体中，吞噬细胞——巨噬细胞和小吞噬细胞——都会消化异物，积极参与炎症。在更复杂的动物身上，血管充当了渠道，吞噬细胞和其他白细胞可以经其冲向战场。但他认为，演化创造的是一种不完美的武器，随着时间推移，它们被塑造成响应来自环境的挑战。要抵御致命的攻击，古老形式的生命必须追求速度而非精确性。于是免疫这种治愈力量很容易造成附带的损害，其控制机制不像触发机制那样精熟。“自然的治愈力量，其中最重要的因素是炎症，仍未完美地适应其目的。”梅奇尼科夫1891年在巴斯德研究所的一次讲座中如是说。 Ernst Bäumler, Paul Ehrlich: Scientist for Life, trans. Grant Edwards (New York:Holmes and Meier, 1984).
当梅奇尼科夫沉迷于巨噬细胞时，一位嗜好哈瓦那雪茄的“天才怪人”㉆正在德国的敌对阵营里奋力巩固免疫的体液理论。保罗·艾里希（Paul Ehrlich）就职于罗伯特·科赫的实验室，他对艺术、诗歌和流行乐都没什么兴趣，但什么医学期刊都爱看，闲暇时也读夏洛克·福尔摩斯侦探小说。作为一位年轻医生，对化学的热爱使他用上了无数五颜六色的织物染料来做测试，这些染料从新兴的德国染料工业涌入他的实验室。同事们都笑他，因为他不时会满手五彩缤纷，有时还会弄到脸上，就这么走来走去。艾里希一时兴起，决定用这些染料来给动物细胞染色，希望这能让显微镜下的观察容易一点。令他震惊的是，这些染料的能力远不止于此。有些染料只受到特定细胞或细胞内特定部分吸引，其他部分则染不上色，结果清晰凸显出了细胞的结构，使之跃然现身，好像圣诞树上的彩灯一样。艾里希用他的技能创造出了大受欢迎的细菌和细胞染色方法，最终发现了将结核菌可视化的好办法，胜过了科赫的旧方法。他还成功鉴别出几种不同类型的白细胞——包括淋巴细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞，它们有些的命名是来自吸收碱性、酸性或中性染料的能力——并帮助建立了血液学领域。译注：德语“抗体”。Paul Ehrlich, “Croonian Lecture—On Immunity with Special Reference to Cell Life,” Proceedings of the Royal Society of London 66 (Dec. 31, 1900).Ehrlich, “Croonian Lecture.”Vikhanski, Immunity.艾里希最初将抗体受体标记为“侧链”。尽管侧链理论有许多细节最终被证明不正确，这一理论对未来科学家仍产生了重要影响。我们现在已经知道，特定类型的B细胞是免疫系统生产抗体的细胞。每个B细胞制造一个有着独特尖端的抗体，上面粘着抗原。每个抗体尖端由创造抗体的基因随机重新排列而来。
艾里希开始着迷于染色实验背后的核心概念。染料很挑剔，它们要找到特定匹配才会附着于分子，就像钥匙之于锁。如果生物学世界里充满了这种精确的关系，他想，这是否能用于推断对免疫学机制的解释？这是个伟大的想法。艾里希产生了一个理论，用于解释为何血液在贝林的实验中是如此特殊的液体。他引入了抗体（antikorper㊟）㉆的概念。他说抗体是由细胞产生的血液蛋白。它们可以用一种钥匙配锁的适配机制，靶向特定细菌、毒素或其他外来物质。其奥秘在于一个微小的锁扣㉆，让它们可以结合这些物质，并缴它们的械，破坏掉它们在体内生存的能力。在艾里希的想法中，抗体是有分支的，有着多个“受体”或位点来结合外来物质。当时的技术局限让时人无法看到这些交互作用，但艾里希用想象力生动地描绘了他的想法，说服了一代科学家，让他们觉得自己真能看到Y形抗体分子的作用。他拿抗体受体比作茅膏菜的“触手”㉆，拿手边任何东西画图：办公室门上、墙上，听众的袖口，甚至正式晚宴的桌布。㊟发现抗体使天平倾向了免疫的体液理论，使免疫学开始偏离梅奇尼科夫的游走细胞，朝着化学方向（分子间相互作用）倾斜——分子是组成细胞的微小组件。艾里希将严格的定量方法引入了免疫学研究，对白喉毒素和抗白喉抗体进行临床试验，以标准化治疗中使用的剂量。他的工作表明，抗体并非仅仅是一个抽象的图像：它是一个可以在试管里头测量和操控的真实存在。比起捉摸不定的吞噬细胞，大多数免疫学家更欢迎抗体。在19世纪90年代，针对不同微生物的新抗体不时得到报道，艾里希也成了体液免疫学的新门面，体液学说似乎快要赢得一场长久的战争了。 Vikhanski, Immunity.
梅奇尼科夫对他的吞噬细胞的命运颇为苦恼，尽管他竭力想要在免疫学里给这些细胞打造一席之地，它们却被迎头痛击乃至湮灭无闻。1896年，著名外科学家约瑟夫·李斯特（Joseph Lister）评论梅奇尼科夫和艾里希之间学派对立之争时说，“如果说病理学曾有过浪漫主义的篇章㉆，那一定是与免疫理论有关的那章”。梅奇尼科夫本人是个浪漫主义的人物，他就像陀思妥耶夫斯基笔下的人物，敏感悲观，容易抑郁。他或许映照出19世纪生出的那种更宏大的悲观，一种很大程度上被频繁疾病和死亡所引发的情绪，而人类对它们大多无能为力。但1908年发生了出人意料的变化，斯德哥尔摩的委员会把诺贝尔生理学或医学奖授予了梅奇尼科夫和艾里希，他们分享了奖项，用于“表彰他们在免疫学领域的工作”。诺贝尔委员会不愿意在免疫阵营里明确选边站是一个谨慎的决定，也预示了以后的发展。这一举动部分是因为人们对巨噬细胞恢复了一些兴趣，因为英国微生物学家阿尔姆罗斯·莱特（Almroth Wright）此前从免疫的细胞和体液理论出发，表明称为调理素的特定血液蛋白会结合外来物质，并使之更容易被巨噬细胞消化。（莱特的理论非常流行，甚至他的密友萧伯纳在《医生的两难》中都描述了这个理论。）如果战场上的两派能停下来留意一下对方，可能就会得出正确的结论，即细胞和体液理论是一枚硬币的两面——它们合作无间，而各自主张它们的科学家却没这么做。该系统主要由先天免疫细胞构成，先天免疫细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞。
梅奇尼科夫和艾里希首次提出的免疫系统及其炎症反应的基本要素，造就于丰富的想象力和简陋的实验，直至今日仍屹立不倒。我们现在知道，免疫系统有两个主要方面：先天免疫和后天免疫。炎症反应可能涉及其中一个方面，也可能二者都有。先天免疫系统㊟是我们面对外来威胁的第一道防线。它的初始屏障既是物理的也是化学的，包含多层的皮肤和身体的窍穴——比如呼吸道、肠道和生殖器，里面有黏滞的保护性液体。先天免疫系统还包括体毛、眉毛和鼻腔里的毛，甚至还有眼皮上细细的睫毛。它用身体分泌物来防御外敌，包括黏液、胆汁和胃酸，或者，唾液、汗水和泪水也算。它由我们最古老的免疫机制所组成，我们与远祖共享这些，它们还是急性炎症的主力军。急性炎症来得快去得也快，通常几天就过去了，在打击入侵者的同时最小化对健康组织的损害。吞噬细胞，包括中性粒细胞和巨噬细胞，狂奔到组织受损部位，大啖细菌或受损细胞以及其他外来物质。其他类型的白细胞比如嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞也可能参加战斗。凯尔苏斯描绘的炎症四个主要症状——红、热、肿、痛，常伴随着急性炎症而至。在受伤组织中，血管变宽，血流加速，导致了发红发热。炎性血管壁变得多孔，让炎症细胞、蛋白质和液体渗入组织，导致肿胀并对神经末梢造成痛苦的压力。沿血管壁的内皮细胞也会受伤。凝血系统被激活，把血小板（无色微小、凝聚成团的碎片）和其他特殊物质冲到这个区域，让血液更为黏稠。淋巴细胞不仅包括后天免疫系统的B细胞和T细胞，也包括自然杀伤细胞，它作为先天免疫系统的淋巴细胞发挥功能。
后天免疫系统的防御只存在于脊椎动物当中，它反应复杂得多也慢得多，但也更有针对性。关键成分是淋巴细胞：小而圆的白细胞，可以分为B细胞和T细胞㊟。B细胞在细胞表面表达抗体，能结合特定抗原，这是一些能够刺激免疫反应的分子。抗原可能出现在所有外来物质上，包括细菌、毒素、食品成分、别人的组织（比如移植器官），甚至癌细胞。T细胞有着不同的个性，有“辅助”T细胞，它会帮助激活其他免疫细胞，也有“杀伤”T细胞，专门清除病原体。先天和后天免疫之间的差异在很多方面是人为赋予的，两者实际上有千丝万缕的联系。如果一种危险的病菌进入了人体，首先面临的是先天免疫防御：嗜中性粒细胞、巨噬细胞和其他细胞跑来控制损害。但最终这些先天免疫细胞会向更复杂的后天免疫力量求助。它们奔向附近的淋巴结或脾脏，在那里向其他免疫细胞呈递病菌的碎片，促使其中一些细胞前往感染区。淋巴管有着和血管一样全身运行的透明黄色液体，将免疫细胞带到淋巴结中。随着时间流逝，B细胞会向血液中分泌特定抗体以中和病菌。这些抗体会继续存在下去，如果这种病菌再次进入人体就会被认出来，这种非凡的生物记忆大体上解释了疫苗的效力。如果病菌和外来物质迁延不去，如果伤口未能愈合，或如果自体免疫和过敏反应一直持续，炎症就会变成慢性的，持续数月乃至数年，破坏组织。急性炎症中会出现嗜中性粒细胞和（比较少的）巨噬细胞，而慢性炎症中主要是巨噬细胞和淋巴细胞。许多细胞产自骨髓，骨髓是骨骼空心里的海绵状组织。根据在身体里的位置，它们有着独特的名字和特征：骨髓和血液中的不成熟单核细胞等待着组织和器官的召唤；库弗氏细胞（Kupffer cells）位于肝脏，尘细胞（dust cells）位于肺；小胶质细胞位于脑，破骨细胞位于骨骼；霍夫包尔细胞（Hofbauer cells）位于胎盘，红髓细胞（red pulp cells）位于脾脏。文身能保存也要归功于吞下了墨水的皮肤巨噬细胞。当这些细胞死亡时会吐出自己肚子里的墨水，被新的巨噬细胞吸收，从而留存文身图案。探究炎症内部机制的旅程，显现出免疫之仁慈背后的主要细胞，与反应的狂热历史。但很明显，这同样的要素也会欺骗身体，造成残疾甚至死亡。自体免疫曾被视作洪水猛兽，乃至科学家不敢去想它在自然界竟是行得通的。
