第二十五章 解释海弗利克极限
加利福尼亚州斯坦福,1973年——1974年夏伯克利、波士顿等地,1978—2009年我们仍然需要探讨年轻与年老,探讨生与死。对它们有了确切了解,我们对动物的研究就完成了。
在他与穆尔黑德合着的那篇论文中,海弗利克对半个世纪以来的既成观点——如果处理得当,培养细胞可以月复一月、年复一年地不断分裂——提出了巨大的挑战。[949]他在1965年的一篇论文中进一步指出,实验室培养皿中的细胞会死亡,这或许与包括人类在内的所有生物体的老化有关[950]。
一开始,他遇到了不少阻力。颇有影响力的细胞培养专家西奥多·普克公开挑战他的发现;1961年,年轻的海弗利克曾经在大西洋城那场拥挤的讲座上站起来向普克提问。《科学》期刊在报道1965年的一场会议时说,关于培养细胞是否会老化,普克和海弗利克之间“分歧明显”,普克在这场会议上称,他培养出了分裂500次而没有死亡的正常细胞。[951]像其他许多知名生物学家一样,普克认为海弗利克培养的细胞之所死亡,是因为他的细胞培养方法存在技术缺陷。[952]只有时间能够明确证明,普克尽管声名显赫,他的观点毫无疑问是错误的。1974年,广受尊敬的诺贝尔奖得主弗兰克·麦克法兰·伯内特爵士承认,“很可能大多数人认为”海弗利克观察到的培养细胞死亡“表明了细胞的一种重要的生物学特性,这种特性对于解释老化具有重要意义”[953]。
伯内特创造出了“海弗利克极限”这个术语,描述正常、非癌细胞在停止分裂前能够达到的最大复制次数。它不仅在科学界,也在流行文化中深入人心。如今,你可以买到印有“海弗利克极限”的T恤;它在2004年的恐怖电影《狂蟒之灾2:搜寻血兰》中扮演了重要角色;它还给至少一个车库乐队带来了命名灵感。
海弗利克的发现打开了一个全新的领域——针对细胞老化的实验研究。1970年代初,它吸引着许多生物学家。1974年,美国国会在国家卫生研究院的众多研究机构中,新设立了国家老化研究所。(国会设立这家研究所,部分原因在于乔治城一位富有的寡妇弗洛伦丝·马奥尼坚持不懈地带头游说。理查德·尼克松总统曾两次否决设立该研究所的议案。1974年8月,在他被迫辞职之前几周,这项议案第三次送到他桌上,他最终签了字。)
和其他人一样,海弗利克也关注细胞老化研究,关注那些由他的发现而提出的众多问题。培养皿中的细胞老化是否仅仅是人类老化的微观对应物?细胞老化的原因是什么?随着时间的推移,细胞的复制能力会耗尽,这其中是否存在某种必不可少的因素?细胞的老化是步伐一致的,抑或在不同细胞之间存在区别?是否与基因有关?在他最初的几次实验中,冷冻的胎儿细胞如何在解冻时“记得”自己的年龄?不同物种的细胞是否有不同的海弗利克极限?它与动物的自然寿命一致吗?问题无穷无尽。
1965年,海弗利克在《实验细胞研究》上发表论文,探讨了其中最明显、最吸引人的一个问题,1961年他就是在这份期刊上发表了那篇开创性论文的。与胎儿的细胞相比,成人的细胞在到达海弗利克极限之前分裂次数是否更少?从位于明尼苏达州罗切斯特的梅奥诊所的一位同行那里,海弗利克从8具遗体获取了肺细胞;这8人中最小的26岁,死于车祸,最年长的87岁,死于心脏衰竭。他发现,与他从人胎获得的13个肺细胞株相比,成人肺细胞在变老并停止分裂前复制的次数要少得多。
胎儿肺细胞在停止分裂前平均复制49次;8个成人细胞株平均分裂20次便凋亡了[954]。
这在直觉上讲得通,但是他的数据显示,在老化过程中,我们的细胞并不是简单地沿着一条可预测的路径逐渐接近海弗利克极限。年轻车祸遇害者的肺细胞在培养皿中只倍增了20次,而87岁的心脏衰竭者的肺细胞则复制了29次才到达海弗利克极限。[955]最年长者的肺细胞的倍增次数实际上多于另外7人的肺细胞,而那7人大多是五六十岁。
“[成年]遗体捐献者的年龄和所得细胞株的可倍增次数之间,似乎不存在确切的联系。”海弗利克写道。或者,即使确实存在联系,“也无法用当前的简陋方法检测出来”。他写道,明确的是,在通常的观察中,在培养皿中最终停止分裂前,成人肺细胞的倍增次数远少于胎儿肺细胞。此后十五年,其他科学家的论文将明确证实,细胞的倍增潜力确实与捐献者的年龄成反比,对于多种差异很大的细胞都是如此,比如皮肤、肝脏和动脉内壁平滑肌的细胞[956]。
让情况更复杂的是,1980年《科学》期刊上的一篇文章表明,甚至从8位死者肺上随机切下的是哪些细胞,都无疑影响了海弗利克的发现。这篇论文的两位作者是生物学家詹姆斯·R.
史密斯和罗纳德·G.惠特尼,他们在位于纽约州普莱西德湖的W.奥尔顿·琼斯细胞科学中心工作。论文祛除了人们的一种观念,即单一组织中的细胞是完全相同、预先编排的实体,都在严格地朝着一条预先设置的终点线前进。[957]史密斯和惠特尼从流产胎儿取得一个肺细胞进行培养,在其增殖的过程中不时提取出一两百个细胞。他们再测试提取出来的每个细胞,看它们还能分裂多少次。他们发现,这些细胞的剩余倍增次数差别巨大。
他们深入研究,取来由一个胎儿肺细胞分裂得到的两个子细胞,分别统计这两个子细胞产生的细胞群能够倍增多少次。
他们用不同的单个细胞,多次重复这个实验。他们惊讶地发现,同一个细胞的两个子细胞的增殖能力并不相同,相差多达8次。[958]在谈及关于为何存在海弗利克极限的各种理论时,他们总结道:“显然,应该按照我们的数据重新检验目前的所有假设。”
对于这个困惑,至少有一件事清楚了,这得益于海弗利克的研究生伍迪·赖特的努力。伍迪·赖特长着红胡子,是一名年轻的生物学家,曾在斯坦福大学医学院修读医学博士学位。
在海弗利克的指导下,赖特做了一系列简洁的实验。他对培养的WI—38细胞使用一种化学品,细胞松弛素B。高剂量下,细胞松弛素B将WI—38细胞的细胞核排出,得到仅含细胞质、没有细胞核的胞质体。[959]赖特再使用另一组化学品处理正常的WI—38细胞,对细胞质中的多种成分灭活。接下来,他将无细胞核,但细胞质完好的胞质体与剩有细胞核的WI—38细胞混合。
赖特能够以此进行一系列混合搭配实验,造出细胞核年轻但细胞质年老的细胞、细胞核和细胞质都年轻的细胞、细胞核年老但细胞质年轻的细胞,以及细胞核和细胞质都年老的细胞。他分别观察每一种混合细胞,看它们在达到海弗利克极限之前还会分裂多少次。如果决定细胞老化的关键在细胞质,那么无论细胞核年龄如何,拥有“年轻”细胞质的混合WI—38细胞存活时间都比拥有“年老”细胞核的长得多。但是,如果决定细胞老化的关键在细胞核,那么无论细胞质年龄如何,拥有较年轻细胞核的细胞都应该存活得更久。赖特发现,结果是后者。
1975年,在赖特完成了博士研究,踏上了探寻老化奥秘的漫长职业之路之际,他与海弗利克合作发表了实验的结果[960],[961]。
他已经恰当地证明,控制WI—38这种正常二倍体细胞倍增次数的因素存在于细胞核,而非细胞质中。几年后,海弗利克会将这种因素命名为“复制计”。[962]与计量时间的钟表不同,复制计衡量的是细胞的复制次数。细胞不进行复制,比如冷冻起来时,复制计会停止记录次数。
记录复制次数的机制存在于细胞核中,并不令人惊讶。我们知道,细胞核控制着细胞生命的无数重要机能。但是,发现这种机制与理解它差距巨大。对它的梳理是20世纪末生物学界的精彩故事之一,因为它表明,对人类健康影响巨大的重大发现可以存在于有机体中最意想不到的地方,存在于基础生物学的深处,可以出自强大的科学好奇心,出自科学家们的观点分享和相互启发。它还将1960年代海弗利克那种打破传统观念的观察结果,与在近五十年后使其他科学家获得诺贝尔奖的多项发现联系起来。
1938年,诺贝尔奖得主、美国遗传学家赫尔曼·穆勒描述了染色体末端类似于DNA保护帽的东西,它们就像鞋带头上防止磨损的小塑料套。他将它们命名为“端粒”(telomeres),由希腊语中的“telos”和“meros”构成,意为“末端部分”[963]。
三年后,美国另一位诺贝尔奖得主、伟大的遗传学家芭芭拉·麦克林托克描述了端粒在保持染色体完整方面的关键作用[964]。
两位生物学家都研究了断裂的染色体,并注意到自然状态下染色体的末端都受到了某种保护,不会像在由辐射或碎裂诱发的非自然染色体断裂中那样出现异常。他们的观察结果非常吸引人,但在接下来四十年的大多数时间里都未能得到解释。
当时只是没有可用的方法来做进一步探究。
1953年,詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克揭示了DNA的分子结构,开启了逐步研发这类方法的进程。不久,阿瑟·科恩伯格发现了一种重要的酶——他是吸引海弗利克去斯坦福大学的三位着名“伯格”之一。科恩伯格描述了DNA聚合酶——它会帮助细胞复制DNA,为细胞分裂做好准备——并且深入研究了这种酶的工作原理,即将自己连接到一条长长的DNA上,沿着DNA链移动,转录这份DNA字母表上的字母。1959年,科恩伯格因这项发现获得了诺贝尔奖。
1966年秋的一个夜晚,一名年轻的俄罗斯生物学家顿悟,将科恩伯格发现的这种极其重要的酶与海弗利克极限联系起来。阿列克谢·奥洛夫尼科夫在苏联科学院加梅拉亚研究所(Gamelaya Institute)做博士后研究。他在莫斯科大学听完了一场关于美国科学家伦纳德·海弗利克的全新发现的讲座,当时正在回家的路上。“海弗利克极限的新颖和美妙让我极其震惊。”他后来写道[965]。
奥洛夫尼科夫一边琢磨讲座的内容,一边走进地铁站。在站台上听着列车进站的轰鸣,他突然想到可以把轨道巧妙地比作DNA,将轨道上奔驰的列车比作DNA聚合酶——聚合酶沿着DNA链移动,复制DNA,为细胞分裂做好准备。但是,正如列车前部与第一扇车厢门之间的铁轨是一个“死区”——列车的全部用途是载客,因此这一部分是“死区”——或许染色体的末端也有一个无法被DNA聚合酶复制的死区,尽管DNA聚合酶的全部目的是复制DNA。果真如此的话,一个细胞的基因组——其一生的说明书——会在终生的多次细胞分裂中逐渐缩短,因为染色体末端的DNA在每次复制时都会损失一点。不停损失轨道的铁路是难以维持的。
在接下来的四年里,奥洛夫尼科夫都坐莫斯科地铁上下班,在他曾顿悟的那座地铁站里等车时,他思考海弗利克极限,发展自己的理论。他最终在1971年用俄语发表了他的理论。[966]他提出,DNA聚合酶无法复制每条染色体末端的DNA,所以染色体不可避免地在每次细胞分裂时都会缩短一点。但是,他补充道,染色体末端,即端粒上的DNA或许无足轻重,不包含任何对细胞生命至关重要的信息。如果是这样,就可以牺牲端粒DNA,在复制过程中将其逐渐砍掉,而完整保留那些影响细胞生命的重要DNA。[967]也就是说,端粒起着缓冲作用。不过,它们是有限的缓冲物,会逐渐缩短,直至端粒DNA耗尽,这就是海弗利克极限。此时,细胞要继续复制就会消耗影响其生命的DNA,所以细胞停止分裂了。奥洛夫尼科夫还预见性地推测,癌细胞或许有某种机制,让端粒不缩短,进而让它们不死[968]。
在由西方主导的科学界,奥洛夫尼科夫的理论长时间未得到关注,即使在1973年其论文的英译文发表之后也是如此[969]。
1972年,曾在二十年前与弗朗西斯·克里克共同发现DNA结构的詹姆斯·沃森,独立提出了DNA聚合酶无法复制染色体端粒DNA的理论。[970]尽管沃森没有像奥洛夫尼科夫那样将自己的理论与海弗利克极限和癌症联系起来,但是他的论文让后来被大家称为“末端复制问题”的现象受到了重视。
无论如何,奥洛夫尼科夫的观点在发表时都是假设性的,没有任何实验证据支持。提供这种证据的探索由三位美国科学家引领,这一探索也在近四十年后带来了一项诺贝尔奖。这三位科学家是:一位来自加利福尼亚的雄心勃勃、有阅读障碍的研究生,一位父母都是澳大利亚医生的理智而精力充沛的女性,以及一位不喜欢竞争、移民来波士顿的加拿大人。
伊丽莎白·布莱克本的父母都是澳大利亚塔斯马尼亚州的医生,她从小就对自然界很着迷,经常捧起被海浪冲上沙滩的海蜇,甚至还给它们唱歌。[971]1970年代中期,她在耶鲁大学做博士后,开始研究嗜热四膜虫。这是一种生活在水塘中的单细胞微生物,表面覆盖着头发一样的细小突起,叫作纤毛。科学家热衷于研究四膜虫,因为它们价格便宜,生长迅速,同时又拥有更复杂有机体,比如人类体内常见的细胞进程。对布莱克本而言,非常重要的是,四膜虫有大量的微型染色体。这为她提供了研究端粒的充足材料;端粒的机能已经使科学家困惑了数十年,也吸引着布莱克本。
她开始测定嗜热四膜虫的详细DNA序列。尽管基因测序在当时还是新技术,但布莱克是使用它的理想人员——她师从基因测序先驱、诺贝尔奖得主弗雷德里克·桑格,由他指导在剑桥大学完成了博士研究。布莱克本的论文是与她在耶鲁大学时的导师约瑟夫·加尔合着的,不过论文发表于1978年,当时她已经成为加利福尼亚大学伯克利分校的分子生物学副教授。论文表明,四膜虫染色体的末端有一小段含有六个碱基的DNA序列,即CCCCAA,这段序列重复了20至70次。[972]她的发现具有开创性。此前,从未有人描述过任何物种染色体末端的分子结构。
很快,科学家们对其他简单生物体的端粒进行了测序,发现它们的染色体端粒也有一小段重复多次的DNA序列。
在美国另一边的波士顿,哈佛大学医学院的年轻教授杰克·绍斯塔克正在他位于西德尼·法伯癌症研究所的实验室里,努力理解一种特别不同的单细胞微生物——面包师和酿酒师的酵母菌——是如何应对DNA碎片的。绍斯塔克将线性的、无端粒保护的人工合成DNA链植入酵母菌中,结果这段DNA要么嵌入了一条染色体,要么完全毁掉了。在少数情况下,这条DNA链的两端会连起来,形成一个DNA环。绍斯塔克植入的DNA从未作为线性链幸存下来,因为它们与天然染色体不同,链的两端没有保护性的端粒。后来,在1980年夏的一场会议上,绍斯塔克听到布莱克本讨论她的研究工作,便与她接洽。在激烈的讨论中,两人想到一个主意。绍斯塔克后来回忆说这是个“异想天开的主意”。[973]他们要将四膜虫的端粒嫁接到绍斯塔克在实验室中合成的微型染色体的末端,再将染色体植入酵母菌。或许,嫁接的端粒可以保护绍斯塔克的染色体。
布莱克本和绍斯塔克发现,他们的大胆设想得到了证实。
嫁接了端粒的微型染色体没有降解。出于某种原因,四膜虫端粒中那段由六个碱基组成的重复DNA序列保护了染色体的末端,即使在极其不同的微生物中,也是如此。(现在我们已经知道,对于人类和其他哺乳动物,端粒的特殊DNA序列会吸引一组蛋白质——贴切地称为“端粒结合蛋白”,在脆弱的染色体末端形成一个保护帽,阻止细胞“认为”这个染色体末端是开放、断裂的,进而尝试修复它;如果修复工作失败,这个过程可能最终导致细胞自杀。)
1982年,布莱克本和绍斯塔克将他们的发现发表在知名期刊《细胞》上。[974]现在,一个新问题出现了。按照末端复制问题的说法,酵母菌的染色体端粒应该在每次分裂时都缩短一点,直到端粒耗尽,重要DNA开始被损耗。对单细胞微生物,这与存活不相容。酵母菌这样的单细胞微生物,要么能够无限复制,要么死亡。这类微生物必须拥有某种机制,可以对抗末端复制问题。不久,布莱克本和绍斯塔克同前者的研究生贾妮斯·香佩合作,证明了在酵母菌复制时,其染色体端粒会被额外的小段DNA延长。[975]实际上,酵母菌似乎在“努力”地让自己的端粒长度保持大致恒定。
三位科学家提出,或许有一种酶能够通过添加小段重复的DNA,在端粒部分延长染色体。这种酶的工作机制应该与强效的DNA聚合酶极为不同;聚合酶在细胞分裂时复制细胞的全部DNA——棘手的末端除外——但是它需要可供复制的模板DNA。
1984年圣诞节当天,在布莱克本位于伯克利的实验室里,23岁的博士生卡罗尔·格雷德在观察一张才冲洗出来的X光照片,她发现了一件完美得令人难以置信的事情。[976]它首次确切证明了端粒延长酶的存在。在这张X光照片上,可以看到一连串整齐的、梯子状的端粒带。端粒带整齐规律,表明在格雷德制备的、包含合成端粒和四膜虫细胞提取物的试管混合物中,那种假定存在的酶在端粒上添加了六碱基DNA片段——端粒重复序列。[977](格雷德又通过进一步的实验确认自己这些似乎过于完美的发现确实真实。这之后,格雷德回到家里,伴着布鲁斯·斯普林斯廷的《出生在美国》跳了一整支舞。)
等到1990年,布莱克本及其在伯克利的几位同事才确切证实了这种酶在活体微生物中的活动。[978]那时,它已经有了名字:端粒酶。它是一种复杂的、不同寻常的酶,格雷德和布莱克本之前已经说明,它拥有自己的基因编码模板,因此可以附在染色体末端,即DNA聚合酶无法复制的部分,开始往上面添加物种所特有的端粒重复序列[979]。
这些发现如何绕回半个世纪以前,与海弗利克发现的培养瓶中成纤维细胞的老化联系起来呢?格雷德和加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学的年轻科学家卡尔文·哈利交谈后,这两个时代的发现才联系起来。格雷德经常从伯克利去麦克马斯特大学看望男朋友布鲁斯·富彻。富彻与哈利在同一间实验室工作;他是加拿大人,长着小胡子,彬彬有礼,从小就对老化问题很着迷[980]。
哈利给格雷德讲了一个她从未听过的复杂理论。这个理论是1971年由一名在莫斯科地铁站顿悟的俄罗斯年轻人提出的。
格雷德了解了阿列克谢·奥洛夫尼科夫的理论:细胞会达到海弗利克极限是因为末端复制问题,即细胞以某种方式感知到继续复制会损耗关乎生命的重要DNA时,就会停止分裂。二十年前,奥洛夫尼科夫没有技术验证他的理论。但是,科学家已于1988年发现了人类端粒序列TTAGGG。[981]格雷德已经博士毕业、在纽约长岛冷泉港实验室工作,她在一场会议上听说了早些时候的这项发现,便打电话将这个消息告诉了哈利。现在,她、哈利和富彻有现成的方法可以验证奥洛夫尼科夫的理论。
他们可以提出并回答这个问题:人类端粒的长度会随着时间发生什么变化?
他们培养了几种人体组织的成纤维细胞,包括胎儿肺组织,新生儿皮肤,以及24岁、71岁和91岁成人的皮肤。在细胞复制的过程中,他们定期测量染色体的长度。无论最初的长度是多少,所有细胞的染色体末端都会随时间推移而逐渐变短;而胎儿和新生儿的端粒的起始长度要长得多。平均来看,细胞在死亡前,端粒最终会失掉2000个碱基,或者说在每次细胞分裂时会失掉约50个碱基。这些发现十分契合末端复制问题。细胞在最终停止分裂时,端粒中平均还剩约2000个碱基。三位科学家推测,这些碱基可能只是没有功能的残余。1990年,《自然》期刊登出了他们的论文。三人抱持典型的学术谨慎态度写道,他们的发现“可能具有重要的生物学意义”[982]。
在这项实验中,为什么端粒酶没有“拯救”细胞,没有通过添加重复序列来保护端粒呢?答案只能是,端粒酶并非在所有的人细胞中都活跃。实际上,其他科学家很快就证明,大多数类型的人细胞中都不存在端粒酶。
哈利、富彻和格雷德的论文发表后,公众想到了一个简洁明了的概念:端粒逐渐耗尽,细胞停止分裂并最终死亡,这就像蜡烛一样,越烧越短,最终熄灭。这种观念很有吸引力,对于寻找不老泉的人来说尤其诱人。不难想象,试管中的变化或许也发生在人体内:老化造成的各种问题,从皮肤松弛到头发渐疏,再到各种老年病,都源于染色体端粒的损耗,而端粒酶或许可以使人免于衰老。布莱克本后来告诉作家斯蒂芬·霍尔,这种观念“很迷人,简单到只有傻子会相信”[983]。
这并未抑制人们的热情。1990年,一家名为杰龙的公司在加利福尼亚州门罗帕克成立,公司看好端粒酶在抗老化方面的前景。杰龙的科学家敏锐地意识到,哈利、富彻和格雷德证明了端粒缩短和细胞老化之间的联系,但是正如三位科学家指出的那样,他们的发现并未证明端粒缩短导致了细胞老化。几年后,杰龙的科学家与海弗利克从前的研究生伍迪·赖特及其在达拉斯得克萨斯大学西南医学中心的团队合作,开展了一项旨在揭示端粒缩短是否导致了细胞老化的实验。他们将端粒酶加入两类细胞:人包皮成纤维细胞与视网膜成纤维细胞。他们还为两类细胞分别设置了控制组,不加入端粒酶。
控制组细胞分裂达到海弗利克极限,表现为老年细胞,并停止分裂。加入端粒酶的两组则没有出现这种现象。相反,它们生长得很好,端粒依旧很长,在海弗利克极限之后继续旺盛分裂,并且染色体完全正常;它们不是以某种方式绕过了细胞分裂极限的癌细胞。在实验论文发表时,富含端粒酶的细胞复制次数已经超过正常次数至少20次。这些科学家无疑证明了实验室中端粒缩短与细胞老化之间存在因果关系。新论文于1998年发表于《科学》期刊,它的标题相当吸引眼球:“加入端粒酶可为正常的人细胞延长寿命”[984]。
媒体随后疯狂报道。《纽约时报》在头版突出报道了这条新闻,六天里刊载了两篇相关文章。[985]“我以前觉得,在有生之年我都看不到这个。”海弗利克在《旧金山纪事报》的另一篇头版文章中说。[986]杰龙的股价在1997年最后一天是每股
7.8美元,到1998年1月16日,也就是《科学》期刊发表那篇论文当天,已涨到了每股12.7美元。二十个月后,杰龙的股价仍然是11美元左右,《财富》杂志评论说:“这家敢于冒险的小公司实现了生物科技史上最高的收益比。”[987]但是,故事的结果在商业上很令人失望。2016年夏,成立已经二十六年的杰龙公司还未从美国食品药品监督管理局那里获得任何产品许可,于是放弃研究抗老化,转而研究癌症。其股价跌到了每股不足3美元。
端粒和老化之间的关系显得极其复杂。实验室细胞的端粒损耗,并不能视为包括人类在内的完整生物体老化的单一原因。首先,不同于生长到海弗利克极限,随后停止分裂的培养细胞,我们身体里的大部分细胞很少分裂。在我们一生中,细胞或许并不会耗尽端粒——1965年海弗利克研究了不同年龄死者的细胞,结果十分清楚地说明了这一点。(记得那位87岁死者的肺细胞吗?它们在培养基中又分裂了29次。)此外,我们现在知道,细胞老化还可能是受到了某些能够完全绕开端粒的机制的影响,如慢性炎症与氧化应激;在氧化应激中,细胞代谢的有毒副产物会直接破坏蛋白质等细胞成分。
然而,一群罕见遗传疾病的患者提供了重要的证据,证明端粒长度对人类老化的直接影响。统称为“短端粒综合征”的疾病的患者,他们的端粒长度特别短,会患一系列与年龄相关的典型退行性疾病。[988]通常,这些疾病会表现在分裂频繁的细胞中,如在器官受损时起修复和维持作用的干细胞,或每天生产数十亿血细胞的骨髓干细胞。例如,短端粒综合征患者会患上再生不良性贫血——骨髓中的造血细胞不能正常工作,循环系统中各种血细胞的数量降到危险水平[989]。
反之也成立吗?端粒较长说明人更健康吗?一些吸引人的发现表明这种说法有道理。科学家对数十位健康的百岁老人展开一项研究,结果显示,与普通寿命的受试者相比,健康的百岁老人及其子女尽管年龄增长,但都保持着较长的端粒。结果还显示,较长的端粒与更高的心理功能、更健康的血脂水平和更少的老年疾病相关。[990]不过,这项研究并未证实两者之间存在因果关系。它只表明存在相关性。
重要的是,端粒酶与癌症有关。杰龙公司的科学家——以及其他地方的团队——证明,与大多数正常细胞形成对比的是,癌细胞中的端粒酶具有活性。他们与得克萨斯大学西南医学中心的赖特及其同事杰里·谢伊合作,对101份人肿瘤组织和50份人正常组织进行活组织检查,检测其中端粒酶的活性。90份肿瘤样本中端粒酶具有活性,而正常组织样本中则全都没有活性。[991]1994年,他们的论文在《科学》期刊发表后,对端粒酶在癌症中的作用的研究急速增加。[992]最近的研究成果包括几篇论文,它们显示在因遗传性变异导致端粒酶活性增强的家族中,恶性黑色素瘤(一种皮肤癌)和神经胶质瘤(一种脑瘤)的发病风险更高。[993]生物学家还发现有证据表明,细胞停止自身分裂,即抄短路以达到在海夫利克极限之后所呈现的停止分裂状态,这一能力或许可以发展为一种极其重要的抵抗癌症的机制。
如同端粒酶在癌症中所扮演的复杂角色一样,现今,端粒缩短和老化之间的联系仍然是研究热点。我们现在知道,影响端粒长度的因素多种多样,有内部的,也有外部的。它们清楚地表明,端粒并不像上紧发条的钟表,不是在我们处于子宫内就开始计时,一成不变地朝着可预测的预定终点前进。遗传扮演着一定的角色:我们当中有些人运气好,遗传到了比普通人更长的端粒。此外,环境因素也有一定的影响。
今天,生物学家正在探究这样的基本问题:到底是什么让端粒从短得危险发展到不起作用?细胞达到海弗利克极限时,分子层面上到底发生了什么?在达到海弗利克极限时,细胞信号奏出了什么样的复杂交响乐,导致细胞停止了分裂?他们每找到一个新答案,就会引发一系列更深刻的问题。
2009年12月,瑞典国王卡尔十六世·古斯塔夫在斯德哥尔摩为布莱克本、格雷德和绍斯塔克颁发了诺贝尔生理学或医学奖,奖励他们发现端粒和端粒酶对染色体的保护机制。
海弗利克描述了一个现象。三位诺贝尔奖得主解释了它。
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