靶向药物也是免疫疗法吗?
通常我们把抗癌药物按照出现时间和作用机制,分为三个阶段:化疗、靶向疗法和免疫疗法。但它们之间的界限非常模糊,经常让人傻傻分不清楚。
前面说了,放化疗如果使用得当,除了杀伤癌细胞,也能激活免疫系统,所以也是免疫疗法。
今天,咱们来看看为什么很多靶向疗法,同时也是免疫疗法。
神奇的格列卫
世界上第一个针对癌细胞基因突变的靶向药物是啥?
2001年上市的格列卫。
目前长期疗效最好的靶向药物是啥?
还是2001年上市的格列卫。
它针对的是白血病特有的Bcr-Abl融合突变基因。单凭这一个药,就让慢性粒细胞白血病患者5年存活率从30%一跃到了90%。
不仅如此,长期跟踪结果显示,如果用药2年后癌细胞检测不到的话,患者8年生存率高达95.2%,和普通人群无统计学差异,4.8%的死亡里多数为意外,和癌症无关。
所以,格列卫是当之无愧的“神药”。
但仔细想想,这其实非常奇怪!因为几乎其他所有的靶向药物,都面临一个巨大挑战:耐药性。
前文说过,肺癌患者使用的EGFR靶向药物或者ALK靶向药物,通常一开始疗效都非常好,但几乎无一例外会出现抗药性:由于肿瘤出现新的突变,靶向药物失效。因此,通常单凭靶向药物,很难让患者长期生存。
格列卫例外。
虽然也有患者对格列卫产生耐药性,但相对别的靶向药物比例低很多。为什么呢?
格列卫上市后,还有很多科学家在继续研究它,但其中两个研究结果,让大家更加迷茫。
结果1:格列卫其实无法杀死所有Bcr-Abl突变白血病细胞。有些癌细胞对格列卫不敏感。
结果2:有些患者使用格列卫一段时间后,由于种种原因停药。这些患者仍有很大比例长期存活,癌症不复发。
结果1和结果2放在一起,非常不合理。如果格列卫不能杀死所有癌细胞,那么停药后肯定会复发。除非人体内有什么东西在停药后还能继续杀伤癌细胞?
另外两个研究提供了线索:
结果3:使用过格列卫后,患者体内针对癌细胞的免疫细胞数量大大增加。
结果4:在老鼠模型中,如果剔除免疫细胞,格列卫疗效大打折扣,癌症复发频繁,无法长期存活。
结果3和结果4放在一起,得出一个重要理论:格列卫能激活免疫系统对抗癌细胞!
这绝对是无心插柳。研发格列卫的时候大家一心只想把癌细胞弄死,没人关心免疫系统。这个药上市产生特别好的疗效,大家理所应当认为主要因为药物能抑制Bcr-Abl突变基因,从而彻底杀死白血病细胞。
但显然,除了能特异杀死大量癌细胞以外,格列卫还能同时激活对抗癌细胞的免疫系统。免疫细胞才是控制残余癌细胞,阻止癌症复发,让患者长期生存的最大功臣。所以格列卫才成了“神药”。
人类开发出来的第一个针对癌细胞突变的靶向药物,居然也是个免疫药物。
瞎猫撞上死耗子,但无所谓,因为某四川的前辈说过:不管黑猫白猫,抓住老鼠就是好猫。
药嘛,好用就行。
吸引免疫细胞的药物
格列卫的故事并不是个案,咱们再来看另一个靶向药物。
很多黑色素瘤有BRAF基因突变,导致其活性大大提高,癌细胞的生长非常依赖它。因此药厂开发了针对这个突变的靶向药物,目前上市的有两种,Zelboraf和Tafinlar。
这两种BRAF靶向药物效果也不错,把患者2年生存率从15%提高到了40%左右。和格列卫故事类似,大家都以为这两种药物作用机制就是抑制突变的BRAF基因,杀死癌细胞。但某一天,几个科学家灵光一现,说咱们看看用药前后,肿瘤里的免疫细胞情况吧?
结果他们被震惊了!
大家可以明显看到,用药前,黑色素瘤里主要是癌细胞(一个蓝色小点就是一个癌细胞),少数免疫细胞(棕色)或许有心杀敌,但力量对比悬殊,显然力不从心。但使用BRAF靶向药物后,大量免疫细胞进入肿瘤,包围癌细胞,准备作战。
因此,BRAF靶向药物,除了直接杀死黑色素瘤细胞,还能发出信号,召唤免疫细胞。这其中的原理到目前还不是完全清楚,但毫无疑问,和格列卫一样,这个靶向药物,也同时是免疫药物。同样是无心插柳,同样是瞎猫撞上死耗子。
未来的组合疗法
故事到这里并没有结束,由于这个研究,大家后来陆续发现有其他靶向药物也有类似功能,能把免疫细胞引入肿瘤。这类靶向药物可以称为“促免疫型靶向药物”。
但遗憾的是,单靠数量还不够,很多免疫细胞进入肿瘤后,马上进入“吃瓜群众”模式,只围观,不杀敌。其中一个重要原因是癌细胞已经进化出了“免疫抑制”功能,会伪装,告诉免疫细胞“兄弟,自己人,别打我”。
遇到这种骗子,咋办?
所幸,最近出现了新型免疫药物,比如PD-1(或PD-L1)抑制剂。它的作用就是揭开癌细胞伪装,让免疫细胞开始攻击。
因此,理论上,“促免疫型靶向药物”+PD-1(或PD-L1)抑制剂的混合疗法应该效果不错。前者把免疫细胞引入肿瘤,后者让免疫细胞开始攻击。这幅画面,想想就让人觉得兴奋。
最近,结直肠癌中出现了成功的苗头,在一个小型1期临床试验中“促免疫型靶向药物” Cotellic +“PD-L1抑制剂” Tecentriq出现了17%肿瘤缩小率,和39%疾病控制率(缩小+稳定)。要知道,这类患者单用免疫疗法肿瘤缩小率几乎为0。
因此,促免疫型靶向药物,能对免疫疗法产生非常积极的促进作用,两种药物联合使用,效果可能很不错。很期待大规模临床试验来证明这样的猜想。
要说明的是,并不是所有靶向药物都能激活免疫系统,甚至有些明显是抑制免疫反应的。现在,研究各个靶向药物对免疫系统的影响是最热门的研究方向之一。
“促免疫型靶向药物”和“免疫疗法”联合使用有双重意义。一方面,利用免疫细胞的多样性来降低耐药的可能;另一方面,利用靶向药物来增强免疫疗法的效果。
不管靶向药物,还是免疫药物,有效的就是好药,但我们真正寻找的,是最好的组合疗法。
很简单,虽然黑猫,白猫,抓住老鼠就是好猫,但我们最喜欢的其实还是那个胖乎乎的黑白混合的大熊!
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