放疗也是免疫疗法?
从理念来看,现代医学抗癌至少经历了四次革命,第一次是手术,第二次是放疗、化疗,第三次是基因检测和靶向药物,第四次是免疫治疗。
最近抗癌领域最大的进展就是免疫疗法的爆发。新型免疫疗法,包括CTLA4抑制剂、PD-1抑制剂、CAR-T细胞疗法等在各自癌症类型里,展现了让人惊喜的效果。
这给患者带来了更多的希望,但也带来了很多困惑。比如:
传统三板斧:手术、放疗、化疗还有存在的必要吗?
任何好的新事物出现,伴随而来的,是大家尝试对传统的质疑,这很正常。智能手机的出现,让我们迅速抛弃了老式手机。
但免疫疗法的到来,并不意味着传统疗法应该被抛弃。因为它们并不是完全对立,而是互补的。
在我看来,免疫疗法是一种理念,不仅带来了几种新药,最重要的是改变我们看所有疗法的角度。
以前,我们只关注疗法是如何杀死癌细胞的,现在,我们也非常关注它们对免疫系统会造成什么样的影响。
越来越多证据证明,无论是放疗,还是化疗,其实对免疫系统都有非常深刻的影响。从这个意义上来说,化疗、放疗,其实一定程度上也都是免疫疗法。
今天先聊聊放疗。
消失的肿瘤
放疗是使用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。
1896年,德国物理学家伦琴描述了X射线,其能穿透人体组织,携带高能量这两个特性迅速引起医学界的关注,几个月以后,医生开始用X射线来检测癌症,3年以后,瑞典医生第一次用X射线治愈了某些癌症,这是放疗的开始。
最早的放疗简单粗暴,像是散弹,打击一大片,癌细胞周围的正常细胞死伤无数,副作用非常明显。现代放疗越来越强调精准打击,像是导弹,大家常听到的伽马刀、质子疗法,都属于新型放疗。
除了用仪器照射,放射性药物也属于放疗。甲状腺癌患者常用的碘-131治疗,就是让患者服用含放射性碘-131的胶囊或液体,进入血液循环。甲状腺癌细胞天性喜欢吸收碘,结果“引狼入室”,具有放射性的碘-131在癌细胞那里富集,从而局部产生大量辐射,有效杀死癌细胞。
无论什么形式,放疗基本原理都是依靠高能量射线攻击癌细胞,破坏癌细胞内部分子,包括DNA,造成细胞死亡。
直到最近,绝大多数科学家和医生,都认为放疗的主要作用,是在局部照射并杀死尽量多的癌细胞。如果放疗治愈了肿瘤,那一定是因为每个癌细胞都被射线弄死了。
在这种理念指导下,放疗用于局部肿瘤很多,而用于晚期转移癌症较少。因为如果全身多处有癌细胞,不可能把每个转移的肿瘤都照一遍。放疗有副作用,如果风险大于收益,就没必要做。
放疗的免疫效应
但有时候,世界真奇妙,不试不知道。
1999年,瑞士一位83岁的老妇人被查出晚期肾癌,肾上面肿瘤很大,有6厘米,而且已经转移到肺部和淋巴结,那里布满了转移癌细胞。由于她身体虚弱,而且有糖尿病、心脏病,无法手术。医生最后决定用立体定向放疗来攻击肾上面那个巨大肿瘤,只希望能提高生活质量。除此之外,患者没有接受任何其他治疗。
结果出现了奇怪现象。
放疗完两年以后,老妇人还活着,肾上面肿瘤没有进展,还是6厘米左右,但惊人的是,肺部密密麻麻的转移肿瘤都消失了!
消!失!了!
明明只放疗了肾上面的肿瘤,为啥肺部肿瘤会自己消失了?
这种神奇现象有个学术名词叫“放疗远端效应(abscopal effect)”:对转移的肿瘤,照射一个病灶,发现没有照射的肿瘤也缩小了。
这样的例子比较罕见,但从20世纪70年代开始,报道得越来越多,尤其在黑色素瘤、淋巴瘤、肾癌中比较明显。
放疗远端效应的出现,颠覆了大家对放疗的认识。显然,放疗不仅能直接杀死癌细胞,还能引起某种全身性的变化。
这种变化,目前认为主要是对免疫系统的调节。
放疗调节免疫系统的机制很复杂,并不完全清楚。但比较明确的是,重要的原理之一,是放疗杀死癌细胞的时候,会释放“危险信号”,从而激活免疫系统,让免疫细胞能更好地识别其他类似的癌细胞。
放疗疫苗
换句话说,放疗是个局部“癌症疫苗”。
有个经典试验,两组一模一样的老鼠,一组什么都不干,另一组被注射一些被放疗杀死的癌细胞碎片。这时看不出任何区别。但神奇的是,在此之后,给两组老鼠都注射活的癌细胞,对照组会长出肿瘤,而接种过化疗后癌细胞碎片的老鼠则没有肿瘤,开心快乐!我自己都做过这个试验,即使反复多次注射活的癌细胞,也都长不起来。这些老鼠被永久免疫保护了!
注射被放疗杀死的癌细胞,就像接种疫苗,它看来没什么反应,但其实激活了老鼠体内免疫细胞,让它们记住了癌细胞长什么样,所以第二次活的癌细胞进去的时候,迅速就被免疫系统识别并杀死。没有接种疫苗的老鼠,则没有这个保护功能。
既然放疗对免疫系统有重要调节作用,那是否应该考虑把放疗和免疫药物联用?
2012年,权威的《新英格兰医学杂志》发表了一个比较意外的临床发现,证明了这个猜想非常值得尝试。
一位38岁黑色素瘤患者,肿瘤复发并扩散,在其他疗法都失效的情况下,她加入了CTLA4抑制剂免疫疗法的临床试验。但可惜结果也不理想,1年多以后,她的肿瘤并没有减小,而且很多地方,包括脾上还长出了新的肿瘤。
一个长在她的脊柱旁的肿瘤越来越大,压迫神经导致严重背痛,因此医生决定给她做一次“姑息性放疗”,希望通过缩小局部肿瘤,让患者生活质量好一点。放疗一个月后检查,发现各处肿瘤依然没什么变化,医生只好又给她进行了一次免疫治疗。
突然,奇迹出现了。
最后一次免疫疗法后两个月,被放疗过的脊柱旁肿瘤开始快速缩小,更神奇的是,其他没有接受过放疗的肿瘤也跟着缩小。再过半年,CT检查发现她全身几乎所有的肿瘤都缩小到检查不到了。(下图顶上白箭头是脊柱旁肿瘤,下面两个红圈里多个肿瘤并没有接受放疗,但也几乎消失了)
通过对患者血液中免疫指标的检测,发现对抗癌细胞的免疫系统被显着激活,其中一种针对癌细胞的抗体增加了30倍之多!
随后几年,又有好几例这样的报道,证明放疗,尤其是立体定向放疗能显着增加免疫疗法的效果。立体定向放疗是一种比较新的放疗技术,它用时更短,剂量更大,如果说传统放疗是小火慢炖,立体定向放疗就是大火爆炒。
立体定向放疗最初的优势是能降低对正常组织的副作用,但最近研究发现这种“大火爆炒”在激活免疫系统的能力上似乎也更强。
这些让人欣喜的“意外”给医生带来了新的灵感,短短几年,针对肺癌、黑色素瘤、前列腺癌等的多项“立体定向放疗+免疫疗法”的临床试验已经在美国启动。
我们还要等几年才能知道这些临床试验的结果,但是动物模型结果和临床病例报道,都让大家有理由充满期待。
免疫疗法的出现,让我们重新审视传统疗法。放疗、化疗,甚至手术,对免疫系统都有非常明显的影响。
把传统疗法改进,让它能更好地和免疫疗法结合起来,或许能有意想不到的精彩。
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