BCL-2抑制剂是白血病新希望吗?
2016年奥运会之后,很多人的朋友圈被刷屏:抗癌神药Venetoclax成功治愈白血病!
这是个营销文章,还是真正的靠谱新药?
很幸运,这是个好药。
Venetoclax是全新的口服靶向药物,是世界上第一个针对BCL-2蛋白的药。由美国的Genetech和AbbVie两家药厂共同销售。它被FDA授予“突破性疗法”,2016年4月被FDA批准上市,用于治疗一部分慢性淋巴细胞白血病。
Venetoclax对于慢性淋巴细胞白血病,确实展示了惊人疗效。1期临床试验中,它有80%左右的有效率,20%左右完全缓解(癌细胞消失)。要知道,参加这个临床试验的患者都是用了其他疗法失败的晚期甚至复发患者。对很多人,这是起死回生的药。
我在2016年初写过一篇文章,当时结论就是,“只要看看这张图,就啥都不用说了,FDA赶快批准,患者等着用呢”。
在我写完那篇文章两个月后,FDA果然就加快批准了Venetoclax的上市。
Venetoclax为啥有效?
因为它能特异地抑制BCL-2蛋白功能。
BCL-2是啥?
BCL-2是防止细胞启动自杀程序的蛋白,它对于快速生长的癌细胞异常重要。
细胞生长本来是个非常精密的工程,需要慢慢来,每一步都要仔细控制,仔细检查,不能有纰漏。如果出了纰漏,但凡有点节操的正常细胞都会选择自尽,不给社会添麻烦。
癌细胞毫无节操。
跑得太快太猛,本来就容易出状况。相对正常细胞,癌细胞盲目追求生长速度,肯定会出现各种纰漏,这就跟高考1小时交卷不检查一样。虽然捅了娄子,但癌细胞不想死,所以必须依靠BCL-2这样的蛋白,来防止自杀程序的启动。BCL-2相当于癌细胞的“免死金牌”。
Venetoclax能让BCL-2蛋白失活,堪称抗癌“尚方宝剑”。癌细胞“免死金牌”没了,也就走上了不归路。
Venetoclax适用什么癌症?
FDA加快批准了Venetoclax用于治疗染色体17p缺失的慢性淋巴细胞白血病,因为这类患者特别需要新药。17p缺失的癌细胞丢掉了17号染色体的一部分,导致很多药物,尤其是化疗对于这类白血病效果不好。主要原因是17号染色体上有一个叫p53基因,能极大影响细胞对化疗药物的敏感度。17p缺失的癌细胞会变得对化疗不那么敏感,造成抗药性或者复发。
而Venetoclax对17p缺失的慢性淋巴细胞白血病有效率高达71%。
除了17p缺失的亚型,临床数据也显示,Venetoclax对很多其他慢性淋巴细胞白血病亚型都是有效的,批准只是早晚的问题。而且我相信即使没有批准,医生也会开始私下给患者使用。
别的癌症类型呢?
正巧,Venetoclax对急性骨髓性白血病(AML)的治疗结果刚刚新鲜出炉。
在对其他疗法都失效的AML患者中,Venetoclax的疾病控制率是38%,完全响应或者接近完全效应率是19%。这虽然不如慢性淋巴细胞白血病,但考虑到患者情况,也是非常不错的结果。我相信Venetoclax会很快被批准用于治疗晚期急性骨髓性白血病患者。
在多发性骨髓瘤里,Venetoclax也有完全缓解的案例,但比例较低。对其他很多癌症,尤其是各类实体瘤的试验还在进行,结果还不太清楚。
值得一提的是,Venetoclax针对儿童癌症(白血病、淋巴瘤和神经母细胞瘤)的临床试验刚刚启动。在临床前的动物模型中,它对部分儿童急性淋巴细胞白血病展现了不错的疗效。
为什么有时有效,有时无效?
没有任何药能对100%的患者有效。
作为科学家,我们不仅研究一个药是否有效,而且研究对什么人会有效。精准医疗概念,就是一方面寻找最可能受益的患者,另一方面规避肯定无效的患者。
Venetoclax为什么对慢性淋巴细胞白血病效果这么好?
为什么在急性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤里,有些完全缓解,有些毫无作用?
其中最重要因素,是另两个蛋白BCL-XL和MCL-1。
就像刘备、关羽、张飞一样,BCL-2、BCL-XL和MCL-1是三个好基友,功能也差不多,都是阻止细胞自杀。只要有其中一个,细胞就不容易死。如果BCL-2有女朋友,BCL-XL和MCL-1就是“备胎”。
Venetoclax之所以对不同癌症效果不同,就是有些癌细胞没有“备胎”,有些有多个“备胎”。
多数慢性淋巴细胞白血病,傻乎乎,没有备胎。几乎全部依靠BCL-2,而BCL-XL和MCL-1很少,因此对Venetoclax异常敏感。
急性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤里面,有少数也只仰仗BCL-2,治疗效果好,但多数患者至少有BCL-XL和MCL-1中的一个,Venetoclax就没那么有效了。
很多实验证明,无论什么癌症,但凡有大量的BCL-XL或MCL-1,单独使用Venetoclax效果都不佳。
明白了这些信息,就指明了未来的三个方向:
- Venetoclax治疗前,最好进行BCL-2、BCL-XL和MCL-1检测。如果癌细胞BCL-2很高,而没有BCL-XL或MCL-1,那有良好甚至神奇疗效的概率大增。
- Venetoclax和BCL-XL抑制剂,MCL-1抑制剂联合使用效果可能会更好。
- 对多数癌症来说,Venetoclax和别的抗癌药联合使用,效果会更好。很多时候,Venetoclax单独使用,即使不能直接杀死癌细胞,也会让它们对别的药更加敏感。这就像你在冬天穿了三件衣服,脱掉外面的棉袄不会冻死,但肯定会更怕冷。
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