前沿计划一览
现在,两项最先进的艾滋病预防疫苗研制计划分别是:正在泰国进行临床研究的RV144、默克公司的STEP。
让我们先来认识纽约的一家小型公司——Virogenetics。恩佐·保莱蒂(Enzo Paoletti)于20世纪80年代创办了这家公司,它位于奥尔巴尼[32] (Albany),属于纽约州卫生局,其研究的主要内容是将痘苗病毒作为疫苗制剂的基因载体。由于没有合作伙伴,这家新成立的公司在起步时面临诸多困难。1986年,梅里厄研究所认为Virogenetics公司的技术具有前景,于是花费400万美元买下了其51%的份额。当时梅里厄研究所的兽医部门正在探索一种狂犬疫苗的商品化生产,而这项疫苗恰恰也使用了痘苗病毒作为基因载体(见第三章中关于Raboral疫苗的内容)。所以梅里厄公司就更有意出资了。
Virogenetics团队在和梅里厄研究所的兽医研究员们交流之后,开始将一种禽病毒(名为金丝雀痘,Canarypox,金丝雀的自然病毒)作为基因载体。因为痘苗病毒会引发副作用,被用作基因载体时会出现诸多问题,譬如天花疫苗接种行动中就出现过这些问题。另外,20世纪80年代,天花疫苗接种行动还在继续,接种过的人已具备了对痘苗病毒的免疫力,若还是将痘苗作为基因载体的话会受到干扰。而金丝雀痘则不会出现这些问题,因此梅里厄研究所十分重视这一新的基因载体。1989年,研究所更名为巴斯德-梅里厄-康纳,后继续购入Virogenetics的股份,到目前为止共持有该公司80%的股份。
在众多将金丝雀痘作为基因载体的候选疫苗中,巴斯德-梅里厄-康纳将抗HIV疫苗作为重中之重。动物模型试验的第一批结果显示,表达HIV基因的金丝雀痘可在老鼠体内诱发可观察到的细胞免疫反应。这一候选疫苗的商业名称为ALVAC(Albany vaccin)。那时,“初免-增强”(prime-boost)的概念刚刚出现(见上文)。于是,研发团队决定双管齐下,ALVAC和重组蛋白质gp120并用,以产生抗体、消灭病毒。
然而第一批人体试验结果却给大家的热情泼了冷水:免疫应答未能如人所愿。此外,基因载体的规模化生产非常难以实现,产量很低。
恩佐·伯莱蒂与巴斯德-梅里厄-康纳的关系紧张了起来。1995年,恩佐被迫辞职,Virogenetics换帅,吉姆·塔尔塔利亚(Jim Tartaglia)接替了他的位置,新人的使命自然是要在新型疫苗的研发上有所建树。该项目继续进行下去,其中不乏起起落落。有一次,和美国国立卫生研究院在美合作的一个试验项目以失败而告终,团队甚至有心暂停项目。美国国立卫生研究院也打算放弃与巴斯德-梅里厄-康纳的合作,转投默克公司的候选疫苗。这对多年耕耘的巴斯德-梅里厄-康纳可谓是一盆冷水。在公司里,幸而有拉法埃尔·艾尔·哈比卜(Raphaelle El Habib)团队和艾滋病研究主任——声望在外的迈克尔·卡莱恩(Michel Klein)全力说服,计划才未搁浅。法国国立艾滋病和病毒性肝炎局(ANRS)主任让-保罗·勒维(Jean-Paul Levy)也对他们表示了支持。
在国际上,以美国军中约翰·麦克奈尔(John McNeil)为首的一小撮研究者支持巴斯德-梅里厄-康纳的经验主义方法,认为临床研究是疫苗研发的必经之路。国内外的支持声此起彼伏,终于帮该项目逃过一劫。最终在2003年,公司做出了重要决定:巴斯德-梅里厄-康纳(从那时起更名为安万特-巴斯德,Aventis-Povsteur)的ALVAC-HIV将继续与AIDVAX(HIV的gp120蛋白)联合使用,用于在泰国进行的一项免疫研究。二者联合的产物被称为RV144,共对1.6万名健康的试验对象进行了应用。美军赞助了这一计划,国家过敏症和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases,NIAID)给予了资金支持,泰国卫生部也在研究开展中提供了合作。据估算,该研究共花费1.19亿美元。
第一批疫苗接种刚刚完成(2003年10月),该计划就受到了众多艾滋病研究专家的联名批评。这篇由丹尼斯·伯顿(Dennis Burton)和其他22人(其中有盖洛、德罗齐埃、汉恩、内桑森)联合署名的社论于2004年1月16日在《科学》杂志登出,题为《HIV-1型疫苗Ⅲ期试验需要合理依据》[33] 。这篇文章的作者们认为,该研究成功的希望十分渺茫——鉴于这一联合疫苗的两个成员在先前的研究中都被证实无效,二者结合也未必能起效。他们指出,既然原来的临床研究已然失败,就没必要再摔一次跟头了,不然会使民众对疫苗研究失去信心。
对于这些批评的回应被刊登在2004年2月13日的《科学》杂志上,题目是《艾滋病疫苗试验的合理性》[34] ,署名人除约翰·麦克奈尔之外,还有美国国立卫生研究院的多位杰出成员。2004年7月9日,《科学》杂志又登出了另外一封信,这次的题目是《支持抗艾滋病候选疫苗RV144》[35] ,计划的捍卫者们提醒读者注意,这是第一次应用“初免-增强”策略的有效性试验。他们认为,这一研究将会结出丰硕的果实,到了2009年就会真相大白!
不过结果揭晓之前,让我们再来了解一下默克公司的STEP研究。在劳伦斯·科里(Lawrence Corey)的影响下,美国国立卫生研究院的部分人士并不认可巴斯德-梅里厄-康纳研发的疫苗技术。劳伦斯斩钉截铁地说,不想为疫苗的下一次失败负责,所以高声支持美国制药巨头默克推出的另一种技术。曾因研发出众多疫苗而享誉世界的默克,仿佛一直在艾滋病疫苗研发热潮之中默默无闻,直到2001年,该公司突然拿出了“撒手锏”,在科罗拉多州Keystone的会议上一举震惊四座。会上,默克的研究员将自1986年起在极端保密情况下进行的工作公之于众——他们共在100多只猴子体内测试了5种候选疫苗。
默克的疫苗也使用了含有HIV基因的载体,但与其他团队不同,这些基因并没有编码像gp120一样的包膜蛋白,而是编码了病毒内部的蛋白质。默克为了这项研究动员了大量人力物力:48名研究员参与其中,幸而成果也如期而至。美国国立卫生研究院艾滋病计划的负责人尼尔·内桑森(Neal Nathanson)在这时说道:“投身于这项事业的有志之士们终于依稀能望到黑暗隧道的终点了。”而执掌华盛顿大学病毒学系的劳伦斯·科里进一步说道:“若美国人有了这种疫苗,会不遗余力让它获得最广泛的应用。”
默克的研究员们进展迅速。2004年,公司决定在发病率高的几个国家选出3000名易感染者进行试验,验证该疫苗的可行性,这项研究被命名为STEP。媒体风闻后便一拥而上,除了想打探到其中的技术细节,还对该计划的经济价值颇为关注。《华尔街日报》甚至声称,新疫苗将会是默克的救星——该制药巨头正因2004年撤回主打产品Vioxx(关节病治疗药物)而处境艰难。研究将在美国的13个城市、波多黎各(Porto Rico)以及6个外国城市开展——它们是多米尼加共和国的圣-多明戈(Saint-Domingue)、海地的太子港(Port-au-Prince)、秘鲁的伊基托斯(Iquitos)和利马(Lima)、加拿大的多伦多(Canada)、澳大利亚的悉尼(Sydney)。
我们刚刚见证了21世纪初两项前沿研究的内幕,它们的推动者分别是巴斯德-梅里厄-康纳(PMC)和默克(Merck),接下来只待结果揭晓了。2007年年初,第一份结果翩然而至:巴斯德-梅里厄-康纳在泰国的研究设定了一个中期数据检查,如发现问题的话可暂停研究。到了既定日期,他们未观察到任何不正常现象。在希望的盈盈微光下,研究的小船摸索前行。
当年9月,又发生了一个大新闻:默克宣布叫停正在进行的临床研究。怎么会这样?——因为疫苗小组的受试者感染率并未降低,而且感染HIV的人数(49例)竟比对照组(33例)还要多。团队没观察到任何预期的疫苗效力指标,面对试验结果,他们甚至担心会弄巧成拙——候选疫苗可能反而会增加感染风险。这时争论之声又起:一头扎进临床试验真的有用吗?是否应该重新回到基础研究上来?现在的临床研究,要么是“经验主义”——依据过去的经验,比如赛诺菲巴斯德的情况(研究两种单独并不会对人体起效之疫苗的联合);要么就是“理性主义”,像默克一样以颇有说服力的猴类动物模型试验数据为蓝本。
2009年9月24日,事情又有了新的转机:泰国RV144的研究结果公布,令人又燃起了些许希望。6年之间有1.6万名受试者参与了这项研究,他们被划分为疫苗接种小组和安慰剂小组。使用“免疫—增强”方法后,疫苗小组成员比安慰剂小组感染率降低了31.2%:接种疫苗小组中有51名感染HIV,而未接种的对照组出现了74例感染。从数据上来看,差别明显。这是第一次有HIV疫苗被证实行之有效。且慢,专家们又对数据资料进行了详细研究,ANRS的主任如此总结他们的看法:“我们迈出了重要一步,但是步子还不够大。艾滋病疫苗的研究依然未到终点站。”无论如何,看起来这次是巴斯德-梅里厄-康纳推崇的“经验主义”略胜一筹,它还不愿意让位于“理性主义”。疫苗自詹纳的发现而走入人类世界,但它好像并不乐意把成功的秘诀轻易授之于人。
但是,“理性主义”者们当然也没有放弃,由安托尼·福熙倡导的向基础研究的回归看起来有了成果。2010年7月,美国国立卫生研究院的研究员们宣布发现了一种抗体,它能够阻止HIV病毒附着在细胞受体(CD4细胞[36] )上,可中和几乎全世界范围内流窜的HIV病毒。识别这一抗体的技术将有望另辟蹊径,给艾滋病疫苗研发掀开新的一页,其他传染病的防治也会受益其中。
- 本文中提到的美国国立卫生研究院、美国疾病预防控制中心及美国食品药品监督管理局等全部隶属于美国联邦政府卫生与公共服务部(HHS)管辖。——译者注
- 艾滋病,即获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS)。艾滋病毒仍然属于一项全球主要公共卫生问题,到目前为止已造成3500多万人死亡。2017年,全球有94万人死于艾滋病毒相关病症。全球有3690万艾滋病毒携带者。见世界卫生组织《艾滋病毒/艾滋病》(http://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids)。——译者注
- 1983年,美国人盖洛几乎同时与法国的吕克·蒙塔尼耶(Luc Montagnier)、弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西(Françoise Barré-Sinoussi)发现了嗜人T细胞3型病毒,后来被称为人体免疫缺陷病毒(HIV),即引起艾滋病的病毒。关于谁先分离到艾滋病病毒的问题,曾经引起法美两国的长期争论。1987年由美国总统里根和法国总理希拉克出面调停和协商,达成统一认识,双方共同享有艾滋病病毒的发现权。后来,盖洛曾在国际上最权威杂志《自然》上发表文章,公开表示歉意。因此,蒙塔尼耶是艾滋病病毒的真正发现者。但盖洛在分离到艾滋病病毒后立即进行了艾滋病诊断方法的研究,诊断试剂的研制成功,为了解艾滋病的流行、诊断和预防做出了重大贡献。见曾毅《艾滋病和艾滋病病毒的发现及其起源(一)》,《中国艾滋病性病》1999年第6期。——译者注
- 基因工程亚单位疫苗只含有病原体的一种或几种产生保护性免疫应答所必需的免疫原成分,而不含有病原体的其他遗传信息。原则上讲,用这些疫苗接种动物,都可使之获得抗性而免受病原体的感染。亚单位疫苗不含有感染性组分,因而无须灭活,也无致病性。见郭文龙、朱瑞良《基因工程亚单位疫苗的研究现状及发展动态》,《国外畜牧学(猪与禽)》2008年第4期。——译者注
- HIV的表面包膜糖蛋白由gp120、gp160、gp413个分子组合在一起,它们共同形成包膜糖蛋白的三聚体(也被称为病毒刺突)。见张田勘《艾滋病疫苗:仍在等待春天》,《中国医药报》2015年12月15日第6期。——译者注
- 原文为“Prospects for the Control of AIDS by Immunizing SeropositiveIndividuals”。——译者注
- 免疫原(Immunogen):具有免疫原性和反应原性的物质,又称抗原。免疫原性是指刺激机体产生免疫应答的能力。——译者注
- HW意为Human Zaire,即人类和扎伊尔的意思。
- 非洲艾滋病的发现始于1983年,发现该病后,人们对非洲70年代末、80年代初的血样进行了回顾性研究,发现非洲那时已经有HIV-1型病毒了。见许新东《非洲艾滋病的现状及其发展趋势》,《性学》1996年第2期。——译者注
- 原文为A l’Ami Qui ne m’a pas Sauvé la Vie 。——译者注
- 在艾滋病治疗中,含有核苷类抗逆转录病毒抑制剂(Nucleosidereversetranscriptaseinhibito Rs,NRTI)、非核苷类抗逆转录病毒抑制剂(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor,NNRTI)和蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitors,PI)的三种药物并用被称为“三联疗法”,也称“鸡尾酒疗法”。通过治疗,可把艾滋病病人CD4细胞提高到正常水平,降低血液中的艾滋病病毒载量,甚至降到用最敏感的检测方法也难以查出病毒的水平,从而有效地改善临床症状,延长病人的生存期。该疗法是把“不治之症”提高到“可治之症”的新进展,艾滋病的治疗随后进入到划时代的新纪元。见张健慧、邵一鸣《艾滋病疫苗临床试验及其研发策略》,《中国艾滋病性病》2007年第11期;赵瑞、王睿:《艾滋病的几种治疗方法及工作重点》,《中国初级卫生保健》2003年第11期。该疗法也有明显的局限性和一定副作用。——译者注
- 本书写于2011年左右,出版后Remune疫苗的情况又有新变化。2014年,美国FDA授予了Immune Response BioPharma公司的Remune疫苗孤儿药资格,用于预防儿童HIV感染。当时,Remune治疗HIV感染的研究处于Ⅲ期试验阶段。见《世界新药之窗》,《中国新药杂志》2014年第6期。——译者注
- 即巴黎第六大学。——译者注
- 曾为比利时殖民地(比属刚果),后更名为刚果民主共和国。——译者注
- gp120(Envelope Glycoprotein GP120)是HIV病毒包膜糖蛋白,也称壳膜蛋白结构。——译者注
- 通常一种理想的疫苗能够激发机体免疫系统产生针对病毒的体液免疫和细胞免疫。体液免疫(Humoral immunity)主要是产生针对抗原的特异性中和抗体(病毒颗粒表面带有不同的抗原,能引起体液免疫)。而细胞免疫主要是激发特异性CD8+T细胞的细胞毒性T细胞(CTL)应答来清除病毒感染的细胞。然而这也正是艾滋病疫苗设计应解决的问题之一。见曾文《艾滋病疫苗研制——机遇与挑战并存》,《国外医学(预防、诊断、治疗用生物制品分册)》2005年第3期。——译者注
- 艾滋病毒所攻击的正是人体免疫系统中最重要的CD4-T淋巴细胞,该细胞遭到破坏后会使人体丧失免疫功能。——译者注
- 原文为“Les Dangers des Essais Sauvages”。——译者注
- 即低预算拍出来的片,制作低劣,多为恐怖片或黑帮片。
- HIV病毒的发现者之一,见前文。
- 原文为“L’administration de préparations contenant du virus de la vaccinepotentiellement infectieux à des suejts séropositifs devrait être suspendue”。——译者注
- 以病毒为载体的疫苗是将编码目标抗原的基因插入现有痘苗、腺病毒或脊灰炎等疫苗株DNA的某个部位,使之高效表达,同时不影响疫苗株的生存和增殖。但以痘苗病毒为载体存在一些缺陷,如:种痘引起的接种反应不易被受种者接受,对已具有抗痘苗病毒免疫力的受种者接种无效等。见赵锴《病毒疫苗的研究现状与展望》,《第二军医大学学报》2002年第9期。——译者注
- 动物模型是活的非人类动物,在调查与研究人类疾病期间使用,以达成更好地理解疾病,并避免对真人造成损害的附加风险的目的(https://zh.wikipedia.org/wiki/%E5%8A%A8%E7%89%A9%E6%A8%A1%E5%9E%8B)。——译者注
- 黑猩猩(Pan troglodytes),是猩猩科中体型最小的种类。——译者注
- 即普通猕猴。
- 负调节因子(Negative Regulatory Factor,Nef),一种质量较小的蛋白质,由灵长类慢病毒编码。编码Nef的慢病毒有人类免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)及猴免疫缺陷病毒(SIV)。见维基百科。——译者注
- 详见W.Koff,P.Kahn,D.Gust,IDS Vaccine Development:Challenges andOpportunities ,Caister Academic Press,2007。
- 疫苗用于人体试验的阶段总共分为三期,只有第三期完成后显示疫苗对人体具有保护性才大功告成,这个过程需要8年时间。第一期测试主要是安全性和耐受性,需要1年半时间;第二期主要是免疫原性(对机体免疫系统有效的刺激作用),这是判断疫苗能否继续进行的关键,时间至少2—3年;第三期主要测试疫苗的保护性,时间也需要4年左右。一般而言,一种新疫苗的有效率达到80%才可获准上市,但鉴于艾滋病病毒传播的巨大危害,疫苗如果达到30%的有效率就可获准上市。见黄相刚、徐建青、邵一鸣《艾滋病疫苗临床试验研究进展》,《中国医刊》2006年第6期。——译者注
- 瓦克斯根(VaxGen)公司开展的这项试验是世界上最早的两项艾滋病疫苗大规模三期临床试验之一。——译者注
- 目前,国际上研制的艾滋病疫苗有两种思路:一种基本上包括基因工程疫苗等,以科学理论为依据;一种是传统路线的经典疫苗论,即以经验为根据,但第二条路线已经销声匿迹或缺乏支持。这与HIV自身的特点有关:HIV不同于一般病毒,进入人体后会将其基因信息送入被侵略细胞中,科学家们担心,如果按照传统方法,即降低或消灭病毒的活性后制成疫苗,万一疫苗中还含有某些致病基因,安全性上就可能出现问题。见李虎军《艾滋病疫苗:在失望中继续摸索》,《南方周末》2003年3月13日。——译者注
- 即南北战争。
- 奥尔巴尼(Albany),美国纽约州首府。——译者注
- 原文为“A Sound Rationale Needed for Phase III HIV-1 Vaccine Trails”。——译者注
- 原文为“HIV Vaccine Trial Justified”。——译者注
- 原文为“Support for the RV144 HIV Vaccine Trial”。——译者注
- 人体免疫系统中最重要的T淋巴细胞CD4是HIV病毒的主要攻击目标。HIV病毒会大量破坏该细胞,使人体丧失免疫功能。CD4细胞的数量可作为反应机体免疫力的指标之一。艾滋病疫苗若要成功,需要阻止HIV与CD4和CCR5两个受体结合。——译者注
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