“索尔克免疫原”梦断
索尔克的设想是,给病人注射一种能引发免疫反应的抗原化合物,避免或延缓感染后潜伏期向发病期的发展。换言之,这种疫苗旨在治疗,而非预防。将完整的HIV病毒灭活,再向其中加入强效佐剂,得到的就是疫苗了。所以索尔克其实是在复制半个世纪前的经验,又回到了流感或脊髓灰质炎灭活疫苗的研究路径。不过他的策略远未在科学界获得广泛认同,甚至还有人批评他因循守旧,同为脊髓灰质炎根除行动元老的约瑟夫·梅尔尼克(Joseph Melnick)博士就宣称:“乔纳斯·索尔克在沉睡良久之后又穿越回了从前,他以为科学研究还停留在他入睡前的水平。”
不过索尔克声誉卓著,还是获得了多方信任。他和加利福尼亚的一家公司——免疫反应公司(Immune Response Corporation,IRC)建立了合作关系,他们的产品被称作“索尔克免疫原[7] ”(Salk’s HIV immunogen),后来更名为“Remune”。但有个问题难倒了众人:在对病毒进行灭活和提纯时,其包膜也一并被丢掉了——索尔克无法得到完整的病毒。不妨,那就试着制备一个不含包膜的“完整”灭活病毒作为候选疫苗。
我对这个产品有所耳闻是在1990年,因为正是那一年我加入了里昂的巴斯德-梅里厄-康纳公司。乔纳斯·索尔克向他的老朋友查尔斯·梅里厄(Charles Mérieux)博士(巴斯德-梅里厄-康纳的老板)提议对该产品进行工业化研发,接着,对索尔克免疫原的研究就被交到了我的手上。我的第一个发现就是HIV病毒所用毒株——HZ-321株[8] ,这被认为是已知最为古老的HIV病毒株,它的提取可追溯至1976年。[9]让我们再次穿越,讲讲HZ-321株的故事。1976年,埃博拉(Ebola)病毒在扎伊尔(现为刚果民主共和国)的亚布库(Yambuku)地区引发了严重的出血热疫情。此间共报告了318例病例,其中280名患者不幸撒手人寰。在疫情流行期间,为了找到埃博拉病毒的抗体,共有600名在疫区生活的人被提取了血清,血样保存在亚特兰大疾病预防控制中心的特殊病原科(Special Pathogens Branch)4级高度安全实验室。
到了20世纪80年代初,艾滋病被发现了,这批血清重新被取出,用于回溯性研究。检测最终发现5份血清呈HIV阳性,HZ-321株就是从其中1个样本提取出来的。1981年,我在该实验室进行访问,一名年轻的研究员接待了我,后来,我们曾一道研究过1976年的血清样本,以期研发出埃博拉出血热的诊断方法。这名研究员在1986年不幸感染了艾滋病毒,于是他离开特殊病原科前往加利福尼亚,HZ-321株也被他一同带了过去,后来被免疫反应公司(IRC)用于制备索尔克免疫原。这位研究员一直渴望成为该疫苗的第一名受益者,可惜愿望落空,抱恨于黄泉了。
再回到90年代的里昂。接棒后,巴斯德-梅里厄-康纳公司为该疫苗的研究投入了大量人力物力,但是这条路似乎希望渺茫。何况工作人员在无任何保护的情况下大量培养HIV病毒是不切实际的,毕竟他们也没有疫苗傍身。1991年6月,我向巴斯德-梅里厄-康纳的总经理阿兰·欧杜伯特(Alain Audubert)递交了一份报告,阐述了“索尔克免疫原”计划的不可行性。几天之后,欧杜伯特绘声绘色地对我说:“我撂挑子了,把这个包袱甩给美国罗勒(Rorer)公司了,我们没损失啥钱。”两年后,罗勒又被罗纳-普朗克(Rhône-Poulenc)集团买下,但是欧杜伯特又变成了——这个新东家的经理。他们又在该计划上耗费了十年心血,由此造成的损失约为2000万美元(前情提要:这个大冒险计划花费甚巨,除了罗勒还有其他倒霉蛋!)
人体临床试验开始于1987年,疫苗被用于对艾滋病患者的单独治疗(还记得吗?研发之初,“索尔克免疫原”就被设计为一种治疗性疫苗)。然而这次治疗的开展并不像临床试验那般规范,加利福尼亚大学的亚历山德拉·莱文(Alexandra Levine)博士负责对这些试验进行研究。1990年12月,我参加了一次会议,索尔克博士和莱文博士也在场,他二人的一番对话令我震惊不已:索尔克问:“彼得怎么样?”——“好多了,第三次注射后体重开始回升了。”
——“那乔纳森呢?”
——“他已经去世了。”
这个名单上还有另外4个年轻人,也都不幸离世。这项试验的全部数据并不为外人所知,流传出来的只有只言片语。埃尔维·吉伯特(Hervé Guibert)还因“索尔克免疫原”的缘故写了一本书,名为《致没能拯救我生命的朋友》[10] (伽里玛出版社,1990年),这本书里提到的朋友,就是巴斯德-梅里厄-康纳的一位管理人员。这位朋友没能向他提供救命稻草“索尔克免疫原”,埃尔维·吉伯特后因艾滋病病情恶化于1991年12月27日含恨而终(现在我们知道了,让他念念不忘的“索尔克免疫原”并非救命的灵丹妙药)。
1993年6月,亚历山德拉·莱文在柏林的艾滋病国际会议上首次介绍了“索尔克免疫原”的临床研究成果。他的团队对103位病人进行了为期一年的“双盲”研究。大家都对这一结果翘首以盼,科学界更是望眼欲穿(这是“索尔克免疫原”第一次正式公布结果),就连媒体和投资者们都拭目以待(免疫反应公司已在纽交所上市)。莱文博士最后在发言中总结道:“结果显示,疫苗改善了接种对象的免疫系统。”之所以得出这样的结论,是因为患者血液中的病毒量出现了微弱下降,但是大家都对此半信半疑、莫衷一是。
欲知后事,只要看看免疫反应公司(IRC)的股票行情变化就可以了。攻瑕指失的声浪越来越大,批评的人士认为科学数据不足,无法证明该治疗性灭活疫苗有效。在1995年6月的一次新闻发布会上,索尔克力证自己的策略无误,“没必要为了知道松鼠是怎么爬上树的就去把松鼠解剖了吧,倒退回基础性研究是浪费时间。”他如是说。这也是索尔克的最后表态——1995年6月23日,他因心脏病突发离世。但是计划并没有终止,只不过改名换姓,不再是“索尔克免疫原”,而是摇身一变成了“Remune”。
同时,免疫反应公司和罗纳-普朗克·罗勒公司(Rhône-Poulenc Rorer)宣布已于1995年6月获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准,将开展大规模研究,免疫反应公司的股票应声一飞冲天。该研究于1996年3月启动,由加利福尼亚大学的詹姆斯·卡恩(James Kahn)教授领导,77家医院作为研究试点,共有2527名感染了HIV病毒的志愿者参与其中。患者被分为两组:一组每三个月接受一次Remune注射,而另一组只注射佐剂(说白了就是安慰剂)。1999年5月,卡恩博士决定提前终止研究:Remune没起作用。在研究开始后的两年中,Remune组中有53名患者去世,而对照组(即安慰剂组)中去世的患者数量也是53名,而且接种Remune的志愿者病情没出现任何改善。结果始料未及,众人惊愕不已。
正当疫苗研发一筹莫展之际,艾滋病患者的治疗又出现了一线生机,而且看起来很“有戏”,这就是大名鼎鼎的“鸡尾酒疗法”[11] 。
后者的迎头赶上也让“索尔克免疫原”的拥趸们措手不及,免疫反应公司的股票直线下挫。卡恩和他的团队向公司建议公布结果,但遭到一口回绝。免疫反应公司仍然抱着拖到有利时机再行公布的想法,而且撂下狠话:胆敢走漏风声,那就法庭见,擅自发表结果的人就等着被追讨700万—1000万美元的巨额赔偿金吧。但卡恩不为威胁恫吓所惧,坚持在2000年11月1日的《美国医学会杂志》(Journal of the American Medical Association ,JAMA)上公布了这些结果。免疫反应公司已经在Remune项目上共花费了1.91亿美元,而且手里没有任何其他药品专利。最终,对卡恩的起诉也被驳回,不了了之。
但是奇迹发生了。就在免疫反应公司和卡恩的官司如火如荼之时,大家突然获悉泰国卫生当局准备对Remune产品予以注册。消息一经披露,免疫反应公司的股票立刻反弹了43%。可是到了2001年6月,又有一个坏消息来得猝不及防,西班牙的一项研究表明,接受Remune治疗的患者未有任何改善,于是股票又闻声下挫了60%。经理丹尼斯·卡洛(Dennis Carlo)辞职,公司也处于破产边缘。2004年8月,免疫反应公司曾试图东山再起,靠添加一种新佐剂(Amplivax)让Remune起死回生,但还是无济于事。Remune并不是解药,“索尔克免疫原”的尝试就此梦断。[12]
本书评论