累“卵”之危:不甚安全的生产物料
大家会在后文中看到,自2004年世界卫生组织专家就禽流感H5N1发出警告后,各国开展了史无前例的动员活动,以做好应对这场大流行流感的准备,这也要得益于疫苗生产产能的提升。但是有一件事60多年来从未改变过:流感疫苗一直是由受精鸡蛋制备的。这种技术的缺点不言自明:一旦动物流行病发生,鸡饲养业就会受到毁灭性打击,疫苗的制备原料也就无以为继。H5N1流感的到来则加剧了这一隐患。因此,研究者和生产商们耕耘数年,希望研发一种现代化的灭活流感疫苗,而新型疫苗的制备将会基于细胞培养技术。
1997年,一场名为“基于细胞培养制成的灭活流感疫苗”(Inactivated Influenza Vaccines Prepared in Cell Culture)的会议在伦敦召开,专家和制药商代表们汇聚一堂。与会者得出一致结论:在不久的将来,细胞制备的流感疫苗将会取代鸡胚疫苗。然而,距这次会议的召开已经过去十多年了,细胞培养流感疫苗在市场上还是无迹可寻,至多只有个别实验室获得了细胞培养季节性流感疫苗的注册许可。而2009年大流行流感肆虐之时,细胞培养疫苗终于获得了打开销路的机会,但是数量甚微。为什么进展如此滞后呢?
1996年,我正在奥地利维也纳的Immuno公司[28] 进行一项审计,那时该公司刚研发出了一种基于Vero[29] 细胞制备的季节性流感疫苗。审计结论如下:“该公司完美地掌握了用大型生物发酵罐[30] 制备疫苗的技术[31] ,在这种技术条件下,一种三价流感疫苗的年产能介于500万—700万支。”作为比较,同一时期赛诺菲巴斯德公司的鸡胚流感疫苗年产量可达1亿支。显然,推陈出新没那么容易。既然新旧疫苗在效力上差别不大,那价格差距只能让人对新疫苗望而却步了。所以根本问题还是在于细胞培养疫苗的产能不足,时至今日,该难题依然悬而未决。
若要使用细胞培养技术生产出大量疫苗,就必须投入巨额资金,将疫苗产业的生产装置提高到前所未见的新水平,目前还没有任何一家制药实验室能单独扛起这副担子。可是时间也不等人啊……
让我们重新回到美国。美利坚2004年刚刚遭受过流感疫苗断供的惨境,举国上下仍然惊魂未定。然而流感的幽灵又日渐迫近了。不久,卡特里娜半路杀出,虽与病毒学完全不相干,却令制药业扭转乾坤:2005年8月29日,卡特里娜(Katrina)飓风席卷了新奥尔良,布什政府因此广受批评。美利坚就如此不堪一击吗?这件事鞭策警醒了布什政府,当局决定为禽流感的到来和潜在风险未雨绸缪。政府为此拨出了大额款项,一则用以保证赛诺菲巴斯德公司[32] 鸡蛋制流感疫苗的稳定供应,二来更是要加大对细胞培养流感疫苗的研发。在布什政府的要求下,美国国会投票通过拨给HHS高达33亿美元的预算。
2006年5月,又有10亿美元被拨付给了5家制药商,他们是葛兰素史克(2.75亿美元)、诺华(2.2亿美元)、MedImmune(1.7亿美元)、索尔维(2.98亿美元)、DynPort疫苗(4100万美元),而赛诺菲巴斯德公司在这之前已经获得了9700万美元的投资。之所以这么做,是为了让制药商们重回大洋彼岸,在美国大地上用细胞技术制备现代疫苗,保证全体美国公民得到接种,为未来的大流行做好准备。
美国政府投入的资金是巨量的,相当于2005年疫苗全球市场的15%。在巨额投入的感召之下,制药商们都对细胞培养流感疫苗的研发跃跃欲试,赛跑开始了。诺华看起来遥遥领先,对北卡罗来纳州霍利斯普林斯(Holly Springs)的一家工厂投资了近10亿美元(其中有7亿多美元是由HHS提供的),计划产量为1.5亿支大流行流感疫苗或5000万支季节性流感疫苗,预计2012年该厂生产的第一批疫苗就会面世。如果没有HHS的帮助,一个如此庞大的投资计划是无法落地的。但就算该厂全力生产一种季节性流感疫苗,其产能还不能满足美国一半的需求,而且价格绝对会高于现有的鸡蛋疫苗……换句话说,鸡胚流感疫苗的好日子还未到头。
上文提到的这些疫苗都是灭活疫苗,其实近些年来,还出现了一种用鸡蛋制备的减毒流感疫苗。MedImmune公司[33] 在美国研发出了这种减毒活疫苗,但仅供应美国国内市场。这个产品的接种方式与众不同——它是喷雾制剂,经鼻给药即可。该疫苗的推荐接种人群为2—49岁。目前,其产能仅限于约300万支季节性流感疫苗(三价),这是因为SPF鸡蛋的产量十分有限。如果该疫苗是基于细胞培养技术制备的话,就可以不再受这些限制掣肘了。此外,这种疫苗的单位产量奇高,是原灭活疫苗的百倍之多。所以毫不夸张地说,它可能会是一个强有力的候选者。
基于这一点,2009年2月24日,世界卫生组织通过IVR的主任玛丽-保罗·基尼宣布,已经同诺必伦(Nobilon)公司[34] 签署了一项只针对发展中国家的许可协议,这些国家将获得鸡胚制备流感减毒活疫苗的技术——该技术研发于俄罗斯,方法与美国MedImmune公司相似,但其产品当时也只销往美国,这便是我们上文已经提到过的技术转让策略。
泰国是第一个受益国,其他国家也对此表示出了极大兴趣,其中印度表现出众。印度血清研究所(Serum Institute of India,SII)用了破纪录的时间——10个月,就研发出了这种疫苗并获得注册。该公司生产了250万支疫苗,其中150万支在2009—2010年销往国内。2011年,SII宣布已具备足够产能,可生产4000万支减毒活疫苗,退回到三年前,这家机构在流感疫苗领域还是一片空白。
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