后巴斯德时代
巴斯德之后,继续撰写狂犬疫苗的故事是否有意义呢?毕竟,现在用于制备狂犬疫苗的病毒还是大师那时使用的——路易·巴斯德株已经通过兔子间的穿颅注射进行了3000多次传代,疫苗接种的概念也没有任何改变[31] 。如此一成不变,还有必要写写续集吗?当然。大师身后,这个剧本又增添了流光溢彩的几幕——还是有一些光辉事迹值得浓墨重彩一记的,其中法国研究者们的工作尤为出色。
巴黎的巴斯德研究所[32] 于1888年成立后,全世界相继涌现出了许多狂犬病研究中心,从敖德萨[33] 到纽约,从巴西到墨西哥,都可见其身影,而且大多数都拥有狂犬疫苗生产车间和接种中心。巴斯德研究所正是这一庞大机构网的“领头羊”。
同时,巴斯德对延髓的处理逐渐被后人改进为用动物脑组织(绵羊、山羊、兔子、乳鼠等)制备疫苗。在这一代狂犬疫苗中,病毒灭活方法推陈出新,开始用化学(苯酚、β-丙内酯和福尔马林)或物理(高温加热、紫外线照射)等方法。新生代们构思出了不同的疫苗,因取材动物和灭活方法不同而各异,有Fermi疫苗(取自绵羊脑组织/苯酚灭活)、Semple疫苗(兔脑组织/苯酚)或Fuenzalida疫苗(乳鼠脑组织/β-丙内酯)。治疗性狂犬疫苗接种规程也因疫苗而不同,但大都需要注射12—21剂次。
这些疫苗的不良反应率相对较高,有时非常严重。1960年,在巴西东北部的城市福塔莱萨[34] (Fortaleza),一种疫苗灭活不当,加之生产商监控不力,不幸造成18人死亡。这一疫苗正是用巴斯德的原始病毒株制备的,事故的发生为“巴斯德株对人体减毒”的神话画上了句号。此外,还发生了一些神经后遗症事故[35] ,这是因为注射疫苗后人体对疫苗内残留的神经物质产生了反应。当时,用于制备疫苗的动物脑部含有神经蛋白质(尤其是髓磷脂[36] ),有可能引发人体对这些蛋白质形成抗体,诱发神经事故。此外,这些疫苗可能还残留着来自动物的活性感染病毒。这种由动物脑组织制备的疫苗至今仍广泛用于发展中国家,尤其是印度[37] 。
接种后人体所面临的风险中,朊毒体[38] 的传播也值得重视,它是一种不具有基因组的蛋白微粒,可感染活细胞。鉴于羊瘙痒症[39] 的发病率,一些接种了羊脑狂犬疫苗的人很有可能也接收了数量不可忽视的朊毒体。这会造成什么后果呢?我们至今还不得而知。但是对羊脑狂犬疫苗接种者的追踪监测也许会告诉我们一些后续信息,让我们了解其中是否有羊瘙痒症传播给人类的风险。
这里我要说一些关于减毒狂犬活疫苗的题外话,尤其是弗拉里(Flury)株,这一段历史值得我们记上一笔。1939年3月,一位名叫弗拉里的年轻女孩在被狗舔了外阴部位后感染了狂犬病,并于4天后去世。人们从她的中枢神经系统提取出了病毒,发现这种病毒可在鸡脑组织内繁殖。在进行多次传代后,这一病毒株毒性减弱,由此产生了新的减毒活疫苗。但它只能用于兽医学而不能用于人类,因为在人体内这种病毒的毒性太弱,已不能再繁殖了。这一发现令我们不由得回想起前文出现过的一幕:在巴斯德的初步工作中,当他想方设法使狂犬病毒在猴子体内适应时,却意外发现病毒的毒性逐步减弱。由于担心减弱的病毒株所含病毒量不足,无法引发良好的免疫应答,他毅然决然地放弃了这条看起来颇有希望的研究路径。半个世纪过去了,我们才恍然大悟,大师的这一预感并非空中楼阁。
狂犬疫苗的接种迅速获得了巨大成功,但是人们也注意到了一些失败案例。造成事故的主要原因是疫苗质量不过关(效力不足)及伤口部位。当一个被咬伤者接种疫苗后,在他身上就会上演一场免疫力和病毒的“生死时速”,而大脑就是终点。如果伤处是在面部,那么疫苗基本就无力回天,因为病毒只要走很短的路就能到达脑部,疫苗根本来不及唤醒免疫系统。于是,有人想到了直接在伤口涂抹狂犬疫苗血清来抑制病毒的主意。
这种血清主要取自注射过狂犬疫苗和狂犬病毒的马。巴斯德研究所起草的操作规范非常严格,大家可从下文略窥一二:马接受一个系列30针20ml的疫苗注射,然后再打10针剂量更大的未减毒狂犬病毒。在第106天时,动物会进行第一次放血,之后每周都注射未减毒的狂犬兔脑匀浆。在最后一次注射的8—12天内,动物会连续进行放血,那时其血清浓度和纯度都比较高,人们会再调整它的浓度以达到固定标准。直到今天,我们仍然使用相同的操作规程,但是也进行了一些显著改良。而工业化国家还会使用一些源于人体的特殊抗体。
为完善疫苗接种而制定的规程,是德黑兰巴斯德研究所1954年从一次冒险经历中总结出来的。那时,研究所负责评估作为接种补充的抗狂犬病血清的效力。实际上在这个地区所属国家,我们统计到了很多面部被狼严重咬伤、接种疫苗后仍然死去的病例——死亡率达40%。德黑兰巴斯德研究所自1949年起由一位出色的巴氏传人领导——马赛尔·巴尔塔扎(Marcel Baltazard)博士,他是世界知名的鼠疫研究专家。巴尔塔扎仅用了几年时间,就将德黑兰巴斯德研究所变成了一家设备精良的现代化研究中心,其新建大楼由伊朗沙阿[40] 于1956年揭牌。巴尔塔扎和他的合作者伊朗人穆罕默德·巴曼亚(Mahmoud Bahmanyar)博士负责批准世界卫生组织专家委员会起草的抗狂犬病治疗规范。
1954年8月21—22日夜间,一只疯狼闯入了萨哈内村(Sahané),此时村民们早已入睡。这间村子处在从德黑兰到巴格达的常用国际公路上,村里不仅有加油站,还有众多小旅馆,所以卡车和客车随处可见。
炎热的夏夜十分难捱,这天夜里许多司机都睡在了车里或路边。那头疯狼穿过田地突袭了村子。在农田里,守护果园和葡萄园的农民都是睡在露天之中。狼先后袭击了13个人,其中大部分人之前都睡着了,所以他们头部有很多伤口。在果园的袭击大约持续了两小时,人们迅速和狼展开了搏斗,多人在斗争中被咬伤。之后狼又进入了村子,所经之处胡乱撕咬那些惊慌失措、四下逃散的人。尔后它又冲向公路,袭击了卡车司机和客栈旅客。这时狼已经筋疲力尽,没有力气再攻击了,最后被一名村民用十字镐打死。
疯狼在村内外的奔袭持续了大约5小时,共咬伤29人,其中17人头部有伤口,有的伤员伤势严重。一名6岁的孩子头部被狼咬出了深达10cm的伤口。伤员们挤坐在一辆卡车里,准备被送往500公里外的德黑兰。他们至少在24小时后才能抵达,巴尔塔扎团队在那里等着他们。
面部被咬伤的人被分为了两组:第一组伤者只接种疫苗(21针);第二组伤者除接种疫苗外,还要依据面部伤情使用剂量不同的血清(1支或2支)。那名伤势严重的6岁孩子共接受了6针抗狂犬病血清以及21针疫苗。这次大胆的冒险操作带来了显而易见的结果:只接种疫苗的7人中,有3人去世,而在疫苗与血清并用的13人中,仅有1例死亡,那名伤势严重的孩子也活了下来。对血清注射数量的进一步分析证实,所有注射了2针血清的伤者都得以生还。
于是,联合使用治疗性疫苗和血清的重要性被最终证实了,人们后来再也没做过上文这种实验。今天,血清和疫苗仍然会被联合起来使用,但抗狂犬病血清已经使用不同方式进行制备了,用在疫苗志愿者身上进行短期实验,同时辅以现代化的完全灭活的疫苗。
本书评论