9 寻找流感疫苗
疫苗接种[1] 是一种用微生物感染健康的人以预防疾病的过程,其历史至少可以追溯到1000年前。早在10世纪,中国人就采用了某种接种方法[2] ,而在18世纪的孟加拉(现在的印度和孟加拉国),婆罗门种姓的人在其宗教仪式中使用了疫苗接种。每年春天,祭司都会前往印度乡村[3] ,在人的身上切刮一块银币大小的皮肤,使之出血,然后用含有天花病毒和两三滴恒河水的棉球擦拭出血部位。
疫苗是现代医学取得的一项重大成功。正是因为有了疫苗,我们不再容易罹患天花、脊髓灰质炎或麻疹。然而,流感疫苗则截然不同,其有效性因患者、人群和时间而异。它每一季都需要更新,即使在表现好的年份,其有效性通常也不会超过50%。我们可能会依赖流感疫苗来避免感染流感,但事实证明,我们距离可靠的流感疫苗仍然非常遥远。
现代疫苗的产生通常归功于1749年出生的英国医生爱德华·詹纳(Edward Jenner)[4] 。詹纳具有敏锐的 观察力,对自然界抱有浓厚的兴趣,并且抽出时间进行认真学习和艺术游历。他的研究范围非常广泛——从氢气球到杜鹃的生命周期,他还写诗、拉小提琴,但天花——或者更确切地说,根除天花——是他的伟大贡献。正是因为有了詹纳,我们今天才不再担心天花病毒。
天花是一种恶性疾病,致死率超过75%。然而在18世纪,有一种人似乎对天花具有免疫力:挤奶女工。根据观察,在她们挤奶的过程中,这些女性接触到了较为温和的牛天花病毒,即“牛痘”。此后,这些女性便对更加致命的人类天花病毒产生了免疫力。牛痘中的一些物质可以预防天花。因此在1796年,爱德华·詹纳从一名挤奶女工手部的新鲜脓包中取出脓液,并将其注入一个名叫詹姆斯·菲普斯(James Phipps)的小男孩的皮肤下。在经历了一次短暂的轻微疾病后,菲普斯完全康复了。
詹纳然后重复地用天花病变的刮屑感染这名男孩,但他再未生过病。詹纳根据拉丁语“牛痘”(vaccinae)一词,将该过程命名为“疫苗接种”(vaccination)。这一技术迅速传播到19世纪的英格兰及其他地区,挽救了无数生命,促使人们对该技术进行改进,并改变了历史进程。
詹纳的天花疫苗在接下来的几十年中得到改良,并很快出现了其他疫苗。路易·巴斯德为鸡霍乱和炭疽等动物疾病开发了数种疫苗,但他最重要的贡献是狂犬病疫苗。在19世纪,狂犬病是一种常见的致命疾病。人一旦被携带狂犬病毒的动物咬伤,病毒就会慢慢繁殖并感染大脑和神经系统。巴斯德不知道病毒的原因,但这并不重要。他解剖并干燥了受感染动物的脊髓,然后将其注入试验动物体内,试验动物之后便对狂犬病表现出免疫力。事实上,巴斯德所做的是削弱病毒,使其具有最合适的毒性。因此,病毒既不会强到具有杀伤力,也不会弱到被我们的免疫系统所忽视。
一百年前,在1918年流感大流行期间,并不存在流感疫苗。需要记住的是,我们并不知道导致流感的 确切原因,因此也就无法制造疫苗来保护我们。但这并未妨碍科学家和医生采取一切措施来对抗疫情。
1919年,来自明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的爱德华·罗森诺(Edward Rosenow)恳请他的同事停止对流感病因的争吵[5] ,并专注于这些正在肆虐的细菌。他从罗切斯特市流感患者的痰和肺中分离出了几种细菌,配制出含有5种不同细菌的疫苗,分发给10万人。在位于波士顿的塔夫茨大学(Tufts College)医学院,通过利用来自切尔西海军医院(the Chelsea Naval Hospital)的菌株、卡尼医院一名护士的鼻涕以及德文斯军营医院的受感染患者,蒂莫西·利里(Timothy Leary)博士(和他同名的侄子也将成为一名从事迷幻药研究的医生)研制出了混合疫苗[6] 。利里将这些样品混合在一起,在琼脂板上进行培养,然后对混合物进行灭菌。他研制的疫苗被送往旧金山,至少有1.8万人接种了该疫苗[7] 。
他们以及其他人的努力给饱受流感病毒蹂躏的美国带来了希望。当时的一位卫生官员写道,流感疫苗的最大价值在于缓解了“流感恐惧症”[8] 。担心和恐惧,与疾病本身一样猖獗,任何能带来精神救助的疫苗都受到了人们的欢迎。当然,没有证据表明这些疫苗确实有效[9] 。今天,医生们会尽量确保疫苗试验符合严格的标准,但一个世纪以前并不存在这些标准。例如,许多疫苗试验的对象是流感大流行早期阶段结束后的幸存者,这意味着试验对象在总体上具有一定程度的免疫力。
1933年流感病毒被确定后,疫苗研究进程开始加速[10] 。从此以后,科学家便可以直击流感疫情的元凶,而不是应对疫情暴发后的混乱局面。起初,苏联在该领域取得了领先地位,他们通过在鸡蛋之间移植流感病毒,从而降低病毒的毒性。约有10亿苏联人使用了活体弱化流感病毒来接种疫苗,这种方法在20世纪末仍在使用。这种方法看似取得了成功,但由于从未对活体流感疫苗进行严格的检测,因此它仍然存在风险。由于这种疫苗使用了活体病毒,因此它可以与其他病毒株杂交,从而变成毒性更强的变体。
因此,疫苗研究人员将注意力转向研制含有所谓的“非活性”菌株的疫苗。病毒仍然在鸡胚胎中进行培养,但这种方法采用福尔马林液浸泡,以使其失去活性。尽管需要更高剂量的非活性疫苗来产生免疫应答,但不用担心病毒复制。
在最初几年,流感疫苗只含有一种甲型流感病毒,因为据人们所知,这是唯一存在的流感病毒。1940年又发现了乙型流感病毒,从此,人们需要不断地调整疫苗以应对多种持续进化的病毒株。到20世纪50年代,出现了一种对甲型流感和乙型流感都有效的二价疫苗,但病毒的进化速度一直远超疫苗发展的速度。到20世纪70年代末,科学家研制出了一种三价疫苗,以对抗3种病毒株。在2016-2017年流感季期间,美国制造的大多数疫苗是四价的。根据过去的经验,我们可能很快就会使用五价甚至六价疫苗。过去的100年间,我们一直在与流感病毒进行持续的军备竞赛。
优质流感疫苗的关键是将其与特定流感季中肆虐的病毒株相匹配。
挑战在于生产疫苗需要大约6个月的时间,因此制造商的疫苗配方必须建立在世界卫生组织 牵头进行的一些细致检测上。全球80个国家大约有110个世界卫生组织流感中心,接受来自流感样疾病患者的鼻涕和咽拭子。这些流感中心会识别正在流行的流感病毒株[11] ,偶尔也会发现新的病毒株。当发现新病毒株时,它们会将其送往位于伦敦、亚特兰大、墨尔本、东京或北京的5个合作中心中的一个,以进行更详细的分子分析。世界卫生组织每年召开两次会议(2月会议的议题为北半球,9月会议的议题为南半球),以整理所有信息,并为即将到来的流感季推荐疫苗配方。在美国,位于亚特兰大的疾病控制与预防中心提供其他的国内数据,而美国食品药品监督管理局对疫苗的配方做最终决定。此后,制造商大约有6个月的时间将推荐的流感疫苗推向市场。
因为流感病毒变异速度极快,所以,确定精确配方非常具有挑战性。在一些流感季,疫苗非常对症,但情况并非总是如此。如果病毒在2月的世界卫生组织会议之后变异,疫苗和病毒就会不匹配。匹配率越低,疫苗的效果就越差。在情况较好的年份,预计疫苗的有效率会达到50%~60%。在2004-2005年的流感季,这个数字只有10%[12] ,意味着疫苗出现了重大失败。2014-2015年的流感季也是个失败的例子,因为新出现的H3病毒株未被纳入疫苗,导致疫苗有效率仅为19%,而这一数字在上一个流感季则超过了50%。在我写作本书时,我们正处于2017-2018年流感季的中期[13] 。到目前为止,住院患者人数将要刷新纪录,而疫苗的有效率 似乎不到20%。
即使疫苗和病毒的匹配率较高,不同的人群也会对它产生不同的反应。儿童对疫苗的反应非常好。老年患者的情况更加复杂,他们的整体免疫系统较弱,但会终生积累天然免疫力。可以这样说,在经历了许多流感季之后,他们的免疫系统比年轻人更成熟。
美国和其他大多数发达国家强烈建议老年人接种流感疫苗。一项研究对10个流感季中的18个不同群体进行了比较,结果发现,通过接种疫苗,老年人在冬季的整体死亡率竟然降低了50%。但美国疾病控制与预防中心的流行病学家已经证明,老年人的流感死亡率随着疫苗接种率的增加而上升[14] ,这引发了对老年人接种疫苗紧迫性的质疑。根本问题是,即使老年人接种了疫苗,他们仍然是最有可能死于流感的人群。
一种更好地保护老年人的方法是为完全不同的人群接种疫苗:学龄儿童。这种想法在日本的一项自然实验[15] 中得到了充分证明。1962年至1987年,大多数日本学龄儿童接种了流感疫苗,这种强制性疫苗接种一度持续了整整10年。疫苗接种率增加到85%左右,但强制性疫苗接种计划于1994年停止。在接下来的几年里,老年人在流感季期间的死亡人数有所增加。在美国,由于疫苗接种政策没有变化,同一流感季的老年人死亡率保持不变。换句话说,为一个人群接种疫苗会使另一个人群受益。
可以用多种方式解读数据,而且每个国家都相应地制定了自己的政策。自2008年以来,美国疾病控制与预防中心已向美国所有健康儿童推荐接种流感疫苗。2013年,英国分阶段实施了儿童流感疫苗接种政策,而大多数欧洲国家并未实施该政策[16] 。德国只向老年人提供免费疫苗[17] ,而父母必须付费为孩子接种疫苗。在整个欧洲,儿童疫苗接种率为15%,而这一数字在美国接近60%[18] 。如果流感疫苗确实是人类抗击流感的最有效武器,为什么人们对它的利用率却大相径庭?
因为遵循了美国疾病控制与预防中心的建议,因此我的同事们在乔治·华盛顿大学医院为彼此注射了流感疫苗。几个月后,当流感患者开始涌入急诊室时,我会问他们是否接种了流感疫苗。许多人接种了流感疫苗,但他们仍然感染了流感。我非常清楚他们的感受。我唯一一次以病人的身份前往急诊室,是因为我得了严重的流感,而我当时已经接种了流感疫苗。
尽管流感疫苗常常没有效果,但美国人每年都会收到接种疫苗的提醒并抽出时间去接种。到8月底,药店就会张贴宣传海报,而医生办公室则会做好准备。许多工作场所和礼拜场所都会提供疫苗,医院要求所有医疗服务人员接种疫苗。这项工作由美国疾病控制与预防中心推动,它推荐所有半岁以上的人接种流感疫苗。一张美国疾病控制与预防中心的海报[19] 引起了我的注意,上面写道:“谁需要接种流感疫苗?a)你b)你c)你d)以上所有选项”(正确答案是d——如果你想知道的话。)这张海报提醒我们,“即使健康的人也会感染流感,而且情况可能会较为严重”。这条消息更为明确地指出:“所有半岁以上的人都应该接种流感疫苗。说的就是你。”
关于在美国使用疫苗的建议是由免疫实践咨询委员会(the Advisory Committee On Immunization Practices,ACIP)提出的,该委员会由十几位具有疫苗接种研究、公共卫生和卫生政策背景的专家组成,每年召开3次会议,审查所有出现的新证据,并向美国疾病控制与预防中心主任提供有关疫苗使用的建议和指导。在2006年,该委员会建议流感疫苗应仅针对具有流感并发症高风险的人群和50岁以上的成人[20] 。但几年后,它建议所有半岁以上的人都应该接种流感疫苗。此后这项建议就一直保持不变。
然而,其他国家并未效仿美国疾病控制与 预防中心为每个人接种疫苗的公共卫生运动。欧洲和澳大利亚仅向年轻人、老年人和患有潜在疾病的人推荐疫苗,健康的成年人不在建议范围之内。由于对流感病例的定义不同,每个国家收集统计数据的方式也不同,因此很难比较不同国家的流感死亡率。通常,病毒性流感和细菌性肺炎的死亡病例被列在一起。因此,对从美国和英国获得的数据进行比较颇具挑战性[21] 。在英国,2014年流感死亡率为0.2/ 100000,这一数字在美国为1.4/100000。美国的流感死亡率是英国的7倍,而英国的疫苗接种率远低于美国。必须谨慎解读这些数字,但它们至少表明英国采取的措施是合理的。
我们如何才能恰当地确定美国实施的“全民接种疫苗”计划是否比英国的“部分人接种疫苗”计划挽救了更多生命、保护了更多人?我们必须进行严谨的临床研究,并且由于在医疗保健服务中存在差异,因此需要在一个国家内完成此类研究。也许对于一个流感季,我们应该鼓励每个人都接种疫苗,而对于下一个流感季,我们只鼓励那些面临更大风险的人接种疫苗。我们可以比较两组之间的流感死亡率,从而得到答案。
当然,情况比这更复杂。由于流感的死亡率非常低,我们需要招募数十万名患者,以确定疫苗是否发挥了效果。我们还必须确定那些病人确实感染了流感病毒,而不是导致流感样疾病的病毒。这将需要提取数十万名患者的咽拭子并将样本送到实验室进行检测。这一过程将消耗大量 的时间和金钱。此类试验也可能受到每年流行的流感病毒株的影响。如果某一年的病毒比下一年的病毒更具传染性或更致命,试验便不会收到任何效果。
我们可以从小型试验中收集证据并观察趋势。2014年,科克伦协作组织就使用了这种方法[22] ,当时他们审查了所有评估流感疫苗对健康美国成年人影响的研究。这是一项艰巨的任务,共有90项研究对比了接种疫苗和不接种疫苗的结果,涉及800万名患者。其中一些试验可能仅包括几千名患者,因此不足以给出明确的答案。而其他试验的参与者可能不是被随机地分配到疫苗组和安慰剂组。但综合起来,这些试验的缺点和优点能够得到平衡。
科克伦协作组织的审查发现,流感疫苗对健康成年人的影响“很小”。未接种疫苗的人患病率大约为2.5%,而接种疫苗的人患病率为
1.1%。他们之间的患病率差异太小。换句话说,需要为71人接种疫苗才能预防1例流感病例。疫苗没有降低请假次数或住院次数。因此,疫苗确实可以预防年轻的健康成年人感染流感,但概率并不高。那么,为什么美国仍然推荐全民接种疫苗,而英国却没有?
与达菲一样,原因可归结为语言。张贴在医生办公室的海报上,美国疾病控制与预防中心这样描述流感[23] :
流感可能使人咳嗽、喉咙疼、发烧。患者也可能出现流鼻涕或鼻塞、疲倦、身体疼痛,或表明他们患病的其他症状。流感每年都会发生,在美国的秋冬季节则更为常见。所有年龄段的人,从婴儿、年轻人到老年人,都可能感染流感。
情况并不太糟糕。但是,在美国疾病控制与预防中心流感网站的主页上却有如 下信息[24] :
流感可以导致轻度至重度疾病,严重的可能导致住院或死亡。有些人,例如老年人、幼儿和具有某些健康状况的人,出现严重流感并发症的风险很高。预防流感的最佳方法是每年接种疫苗。
美国疾病控制与预防中心对抗流感的方法,使人感觉流感是一种可以通过疫苗预防的潜在致命疾病。英国则采取另一种方法。以下是英国国家医疗服务体系对流感的建议[25] :
流感是一种常见的传染性病毒疾病,通过咳嗽和打喷嚏传染。流感患者可能会感觉非常糟糕,但通常会在一周左右后开始康复...... [如果你是健康的成年人,]如果你具有流感样症状,通常无须去看医生。最好的办法是在家休息、注意保暖、并且多喝水以防止脱水。
其中,并未提到流感会产生导致死亡的并发症。只是让人们“保持冷静,正常生活”,就像在1918年流感大流行期间一样。在英国人看来,流感最多可能令人有点厌恶[26] :
大多数人将完全康复,不会再产生任何问题,但老年人和患有某些长期疾病的人更容易感染重度流感或出现严重的并发症,如胸部感染。
流感到底是杀手还是小毛病呢?事实是,流感每年都会杀死许多美国人和英国人。但我们还知道,对于几乎所有的健康人来说,流感只不过是一种小毛病。两种说法都是正确的。这便是流感的本质。它是复杂的、神秘的,会导致一些患者身体不适,也会导致一些患者死亡。只是英国和美国对其的量化方式不同而已。
英国的疾病控制与预防中心疫苗咨询委员会被称为英国疫苗接种和免疫联合委员会(the Joint Committee on Vaccination and Immunisation,JCVI)。该委员会每年召开3次会议,审查科学证据,并在需要改变疫苗接种政策时向英国卫生部长提出建议。英国疫苗接种和免疫联合委员会主席安德鲁·波拉德(Andrew Pollard)原本是一名儿科医生,现为牛津大学儿科感染和免疫学教授。波拉德非常了解流感产生的多种影响[27] ,但对英国疫苗接种和免疫联合委员会来说,最重要的衡量标准是成本效益。
当生命受到威胁时,关注成本的行为可能看起来冷酷无情,但由于资金和资源是有限的,鲁莽或错误的资金使用可能会导致不良的医疗实践或更大的伤害。例如,为心脏病患者花费100万美元购买药物,每年可能挽救1000人的生命,如果把这100万美元用于宫颈癌筛查,每年将挽救6万名妇女的生命。哪一个更重要?挽救1000个生命还是6万个生命?问题的答案往往取决于是谁在提问(以及所患的疾病是哪一种)。
安德鲁·波拉德和他在英国疫苗接种和免疫联合委员会的团队查看了有关衡量流感疫苗成本效益的研究。他们得出的结论是,鉴于极少有健康的年轻成年人因流感而产生严重的病情或死亡,因此对该群体进行疫苗接种并不符合成本效益。
波拉德的委员会测算了卫生系统本身的成本:疫苗的成本是多少,以及患者在医院或重症监护室的住院天数减少了多少。他们还评估了疫苗对患者因流感相关问题而进行就诊的次数的影响。他们没有测算的是更大的社会成本,包括劳动力损失、工资损失或父母必须照顾孩子的时间。这些也是对社会造成的负担,但英国疫苗接种和免 疫联合委员会没有把它们考虑进去。当疫苗接种的对象是儿童、老人、身患疾病的人和孕妇时,疫苗对医疗系统来说便具有成本效益。给健康的年轻成年人接种疫苗不符合成本效益。
在美国,疫苗的成本效益因素不太重要[28] ,更重要的是疫苗有没有效果。这导致了美国和英国在疫苗接种政策上的另一个不同,这个不同之处涉及水痘疫苗。水痘疫苗可以预防水痘和带状疱疹,带状疱疹是水痘的后期并发症。美国建议所有儿童接种水痘疫苗,首次接种是在1岁的时候,4年后是疫苗加强剂。在英国,水痘疫苗未被列入儿童疫苗清单(但是建议70岁以上的人接种该疫苗[29] ,因为它可以预防带状疱疹的发生)。在美国,如果某种疫苗已被证明可以安全地发挥效果,疾病控制与预防中心通常会推荐它。
要知道,在1976年流感爆发之初,福特总统必须在两种完全合理的建议中做出选择。一种是尽快地给尽可能多的人接种疫苗;另一种是储备疫苗并观察情况是否会变得更加糟糕。福特总统拒绝了等待和观察。
“我们不能拿国民的健康冒险,”你可能还记得他曾这样表示,“过度反应要好于反应不足。”[30]这便是美国医疗服务中一条最重要原则。我们随时准备采取更多行动,尝试最新的药物或外科手术,因为我们不想冒险。与其他西方国家相比,我们对胸痛患者进行了更多的心脏侵入性研究,但没有真正改善他们的状况。我们将更多患者送入重症监护病房[31] ,尽管平均而言,他们的病情没有比国外的病人严重。我们对接近癌症晚期的患者采用更多的化疗手段[32] ,尽管这既不会改善他们的生命质量,也不会延长他们的生命。我们之所以做这些事情,是因为我们有这个能力,否则的话会被视为放弃——即使我们不做这么多也是非常明智和善意的决定。
流感不是癌症,也不是心脏病。但我们对它的态度代表了我们对其他疾病的态度。反应过度是一种更好的选择。如果存在可以选择的选项,我们就会尝试。由于许多疫苗在预防和根除某些可怕的传染病方面取得了巨大成功,我们预计流感疫苗也会达到这样的效果。这是另一种高科技解决方案。对大多数人来说,“疫苗”一词意味着它会使你远离疾病。在制定公共服务公告时,如果想要达到既朗朗上口又准确表达出微妙信息的效果,难度非常大。
目前的版本是:“为所有半岁以上的人接种疫苗。”它即易于理解又易于记忆。一种更为准确但更加笨拙的版本是:“为学龄儿童和孕妇接种疫苗,也可以为老年人(但存在矛盾的证据)和慢性病患者接种疫苗,但不需要为健康的年轻成年人接种疫苗。”这一信息不太适合张贴在公告板上。在这种情况下,细微差别可能会引发危险。
寻找更好流感疫苗的努力仍在继续。最好的流感疫苗应具有以下特点:涵盖所有可能的流感病毒株(因此将不存在疫苗接种不匹配的问题),并且只需接种一次,而不是像现在这样每年接种一次。全球有数十家研究实验室都在致力于研制这种所谓的通用疫苗,但到目前为止尚未成功。流感病毒变异速度极快,因此我们想用一次预防接种的方法击败流感的做法总是以失败告终。虽然流感是一种常见疾病,但找到一种有效的流感疫苗仍然是一项极具挑战性的工作。
- 术语“vaccination”(疫苗接种)和“inoculation”(接种)作为同义词使用。
- C. P. Gross and K. A. Sepkowitz,“The Myth of the Medical Breakthrough:Smallpox,Vaccination,and Jenner Reconsidered”,International Journal of Infectious Disease 3,no.1(1998):50-54.
- NeilsBrimnes,“Variolation,Vaccination and Popular Resistance in Early Colonial SouthIndia”,Medical History 48,no.2 (2004):199-228.
- 传记信息来自S. 里德尔(S. Riedel),“Edward Jenner and the History of Smallpox andVaccination”,Proceedings (Baylor University Medical Center) 18,no.1 (2005):21-25.
- E. Rosenow,“Prophylactic Inoculation against Respiratory Infections”,JAMA 72,no.1(1919):31-34.
- Timothy Leary,“The Use of the Influenza Vaccine in the Present Epidemic”,AmericanJournal of Public Health 8,no.10 (1918):754-55.
- Crosby,America’s Forgotten Pandemic ,100.
- Price,“Influenza—Destroyer and Teacher”,368.
- J. M. Eyler,“The State of Science,Microbiology,and Vaccines Circa 1918”,PublicHealth Reports 125,suppl.3 (2010):27-36.
- 以下段落中的信息来源于C. 哈穆恩(C. Hannoun),“The Evolving History of InfluenzaViruses and Influenza Vaccines”,Expert Review of Vaccines 12,no.9 (2013):1085-94.
- C. Gerdil,“The Annual Production Cycle for Influenza Vaccine”,Vaccine 21,no.16(2003):1776-79;“CDC Selecting Viruses for the Flu Season 2016”,Centers for Disense Controland Prevention,2018年4月30日登录。https://www.cdc.gov/flu/about/season/vaccine-selection.htm.
- 疫苗有效性的数据来自“Seasonal Influenza Vaccine Effectiveness,2005-2018”,Centersfor Disease Control and Prevention,2018年5月3日登录。https://www.cdc.gov/flu/professionals/vaccination/effectiveness-studies.htm.
- D. McNeil,“It’s Not Just You. Lots of People Caught the Flu”,New York Times ,January19,2018,A12;D. M. Skowronski et al.,“Early Season Co-circulation of Influenza A(H3N2)and B(Yamagata):Interim Estimates of 2017/18 Vaccine Effectiveness,Canada,January2018”,Eurosurveillance 23,no.5 (2018):18-00035. 最近的一篇论文估计,疫苗的整体有效率为36%,但对流行的H3N2病毒的有效率只有25%。参见B. Flannery et al.,“Interim Estimatesof 2017-18 Seasonal Influenza Vaccine Effectiveness—United States,February 2018”,Morbidityand Mortality Weekly Report 67 (2018):180-85.
- W. W. Thompson et al.,“Mortality Associated with Influenza and Respiratory SyncytialVirus in the United States”,JAMA 289,no.2 (2003):176-86.
- T. A. Reichert et al.,“The Japanese Experience with Vaccinating Schoolchildren againstInfluenza”,New England Journal of Medicine 344,no.12 (2001):889-96.
- A. McGuire,M. Drummond,and S. Keeping,“Childhood and Adolescent InfluenzaVaccination in Europe:A Review of Current Policies and Recommendations for the Future”,ExpertReview of Vaccines 15,no.5 (2016):659-70.
- A. McGuire,M. Drummond,and S. Keeping,“Childhood and Adolescent InfluenzaVaccination in Europe:A Review of Current Policies and Recommendations for the Future”,ExpertReview of Vaccines 15,no.5 (2016):659-70.
- “Flu Vaccination Coverage,United States,2015-16 Influenza Season”,Centers forDisease Control and Prevention,2018年4月30日登录。https://www.cdc.gov/flu/fluvaxview/coverage-1516estimates.htm.
- Centers for Disease Control and Prevention.2018年4月30日登录. https://www.cdc.gov/flu/pdf/freeresources/general/p_universal_question_officeprint.pdf.
- A. E. Fiore et al.,“Prevention and Control of Influenza with Vaccines:Recommendationsof the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP),2010”,MMWR Recommendationsand Reports 59,no. RR-8 (2010):1-62.
- 对于美国,我采用了K.D.科哈内克(K.D. Kochanek)等人的论文,“Deaths:Final Datafor 2014”,National Vital Statistics Reports 65,no.4 (2016),Table 11. 对于英国,我采用了由英国国家统计局负责管理的NOMIS。网址为https://www.nomisweb.co.uk/.
- V. Demicheli et al.,“Vaccines for Preventing Influenza in Healthy Adults”,CochraneDatabase of Systematic Reviews 3 (2014):CD001269.
- Centers for Disease Control and Prevention,2018年4月30日登录。https://www.cdc.gov/immigrantrefugeehealth/pdf/seasonal-flu/flu_and_you_english_508.pdf. 美国疾病控制与预防中心有许多宣传海报,可以张贴在医生办公室。
- “About Flu”,Centers for Disease Control and Prevention,2018年4月30日登录。https://www.cdc.gov/flu/about/index.html.
- “Flu”,My Health London.2018年4月30日登录。https://www.myhealth.london.nhs.uk/flu.
- “Flu”,My Health London.2018年4月30日登录。https://www.myhealth.london.nhs.uk/flu.
- 下文的大部分信息基于2017年7月22日对波拉德的电话采访。
- “美国的研究表明,给健康的成年工人接种疫苗可以降低缺勤率和看医生的次数。当流感疫苗和流行的病毒匹配上,这种优势显而易见。在绝大多数时间,疫苗并不能够提供全面的经济效益。”参见 C. B. Bridges et al.,“Effectiveness and Cost-Benefit of Influenza Vaccination ofHealthy Working Adults:A Randomized Controlled Trial”,JAMA 284,no.13 (2000):1655-63.
- “Shingles vaccine FAQs”,NHS.2018年4月30日登录. https://www.nhs.uk/conditions/vaccinations/shingles-vaccine-questions-and-answers.
- Sencer and Millar,“Reflections on the 1976 Swine Flu Vaccination Program”.
- S. Murthy and H. Wunsch,“Clinical Review:International Comparisons in Critical Care—Lessons Learned”,Critical Care 16,no.2 (2012):218. 在英国,每10万人约拥有5张重症监护病床。美国的这一数值大约是英国的5倍,即每10万人拥有25张重症监护病床。英国人的预期寿命高于美国人。参见 M. Prin and H. Wunsch,“International Comparisons of Intensive Care:Informing Outcomes and Improving Standards”,Current Opinion in Critical Care 18,no.6(2012):700-706.
- Ezekiel Emanuel and Justin Bekelman,“Is It Better to Die in America or inEngland?”,New York Times ,January 16,2016.
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